miR-10b-5p запускает васкулит типа Кавасаки у мышей; CXCL8 в сыворотке предложен как ранний маркер

В препринте на bioRxiv (Cold Spring Harbor Laboratory) сообщается, что циркулирующая микроРНК miR-10b-5p способствует развитию васкулита в мышиных моделях болезни Кавасаки. В той же работе у пациентов при первом обращении в приёмное отделение обнаружен повышенный уровень CXCL8 в сыворотке nature.combioRxiv (Cold Spring Harbor Laboratory)nature.comОткрыть источник ↗. Болезнь Кавасаки — острый системный васкулит неизвестной этиологии и ведущая причина приобретённых болезней сердца у детей. Самое серьёзное её осложнение — аневризма коронарных артерий, а специфического биомаркера для ранней диагностики нет.

От образцов пациентов к мышиным моделям

Авторы провели полное секвенирование микроРНК в образцах лейкоцитарной плёнки (buffy coat) пациентов с болезнью Кавасаки и лихорадящих пациентов контрольной группы, обратившихся в приёмное отделение. У больных было повышено сорок микроРНК, для дальнейшего анализа отобрали четырнадцать. miR-10b-5p стабильно повышалась в двух независимых мышиных моделях васкулита, подобного болезни Кавасаки. В одной использовали экстракт клеточной стенки Lactobacillus casei (n=12–20), в другой — водорастворимую фракцию Candida albicans (n=12). В первой модели ингибирование miR-10b-5p антагомиром ослабило воспаление корня аорты.

Механизм в эндотелии коронарных артерий

В эндотелиальных клетках коронарных артерий человека miR-10b-5p подавляла прямые мишени MKI67 и CBX5. Клетки переходили от пролиферативных и метаболических программ к провоспалительному фенотипу, а анализ bulk RNA-seq указывал на остановку клеточного цикла и изменение ремоделирования хроматина. По данным ATAC-seq, доступность хроматина на промоторах CXCL8 и MMP10 выросла. Анализ мотивов выделил транскрипционный фактор CEBPA как ключевой активатор, а его нокдаун устранял вызванный miR-10b-5p рост CXCL8 и MMP10.

CXCL8 в сыворотке как кандидат в маркеры

По данным ИФА, сывороточный CXCL8 был заметно выше у пациентов с болезнью Кавасаки, чем у лихорадящих пациентов контрольной группы, при первом обращении в приёмное отделение, до окончательного диагноза. Через 8 недель наблюдения уровень достоверно снизился nature.combioRxiv (Cold Spring Harbor Laboratory)nature.comОткрыть источник ↗. Авторы описывают ось miR-10b-5p–MKI67/CBX5–CEBPA–CXCL8 как механизм перепрограммирования эндотелия и воспаления с привлечением нейтрофилов. Сывороточный CXCL8 они предлагают как кандидата в ранние диагностические биомаркеры. Механистические данные получены на клеточных культурах и мышах, а сам маркер пока описан только как кандидат.