Институт Хосепа Карреры: мутации BAF позволяют CTCF менять укладку ДНК в моделях B-клеточной лимфомы

Международная группа под руководством Ари Мелника, директора Научно-исследовательского института лейкемии имени Хосепа Карреры (Испания), и Дарко Барисича из Weill Cornell Medicine (США) описала, как мутации в комплексе BAF меняют трёхмерную организацию ДНК в клетках. По данным исследования, опубликованного в Nature, эти изменения сдвигают активность генов так, что это может способствовать развитию B-клеточных лимфом, раков B-лимфоцитов, сообщает EurekAlert. eurekalert.orgEurekAlerteurekalert.orgОткрыть источник ↗

Мутации, затрагивающие BAF, группу белков, которая помогает управлять активностью генов, встречаются во многих типах рака, включая B-клеточные лимфомы. Как именно они влияют на развитие рака, до конца не было ясно.

Как потеря cBAF меняет укладку ДНК

Внутри ядра ДНК уложена в трёхмерную структуру, которая помогает определять, какие гены активны. BAF управляет доступом к разным участкам ДНК.

Авторы обнаружили, что при потере функции одной из форм комплекса, cBAF, белок CTCF, организующий ДНК, связывается с участками, до которых раньше не добирался. Это меняет укладку ДНК, нарушает часть взаимодействий, обычно регулирующих гены, и в экспериментальных моделях сопровождалось усилением клеточной пролиферации. eurekalert.orgEurekAlerteurekalert.orgОткрыть источник ↗

Результат оказался неожиданным. BAF обычно делает ДНК более доступной, но в местах, узнаваемых CTCF, нарушение его работы сделало эти участки более доступными, а не менее. По словам Мелника, результаты раскрывают принцип, по которому разные комплексы BAF согласуют и уравновешивают контроль генов через строгое управление 3D-организацией генома.

CTCF как кандидат в мишени

В экспериментальных моделях подавление CTCF или другого родственного белкового комплекса обращало изменения, связанные с потерей функции cBAF. Команда также сообщила о связи некоторых изменений CTCF с более благоприятными исходами у пациентов.

По словам Барисича, результаты задают единый механизм для одного из самых частых классов раковых мутаций и выделяют CTCF и его партнёрские белки как кандидатов в терапевтические мишени. Данные остаются на экспериментальной стадии, и нужны дальнейшие исследования, чтобы выяснить, может ли воздействие на этот механизм привести к эффективным методам лечения. eurekalert.orgEurekAlerteurekalert.orgОткрыть источник ↗

Хотя работа в основном касалась B-клеточных лимфом, команда наблюдала сходные изменения в других типах клеток, что говорит о возможной значимости механизма и для других видов рака.

Исследованием руководили Мелник и Барисич, соавтором-корреспондентом выступил Чем Мейдан из Weill Cornell Medicine. Первые авторы — Соня Дебек, Чем Мейдан и Кристофер Р. Чин. В работе участвовали также исследователи из Memorial Sloan Kettering Cancer Center и Рокфеллеровского университета. Статья называется «SWI/SNF complexes shape 3D chromatin architecture through CTCF and cohesin».