F. nucleatum блокирует ферроптоз и вызывает устойчивость к оксалиплатину в моделях колоректального рака
В клеточных культурах и на животных бактерия повышала экспрессию SLC7A11 через TLR4/AP-1; высокая бактериальная нагрузка в опухоли совпадала с более частыми рецидивами у пациентов.
Исследователи сообщили в Frontiers in Microbiology, что Fusobacterium nucleatum, бактерия, обнаруживаемая в опухолях толстой кишки, снижает действие химиопрепарата оксалиплатина, подавляя ферроптоз — железозависимую форму гибели клеток. Работа объединила секвенирование 16S рРНК в опухолевой ткани пациентов, клеточные культуры, транскриптомику, биохимические анализы и эксперименты на животных. frontiersin.org
Frontiers in Microbiologyfrontiersin.orgОткрыть источник ↗
Бактериальная нагрузка и рецидивы
Секвенирование образцов опухолей пациентов с колоректальным раком показало обогащение Negativicutes, Fusobacterium и Peptostreptococcales-Tissierellales в ткани тех, у кого болезнь вернулась. Флуоресцентная гибридизация in situ и количественная ПЦР подтвердили обширную колонизацию F. nucleatum в образцах с рецидивом.
У пациентов с высокой внутриопухолевой нагрузкой F. nucleatum частота рецидивов составила 71,0 процента, у пациентов с низким или неопределяемым уровнем — 25,6 процента. Высокое содержание бактерии было связано с более короткой безрецидивной выживаемостью на горизонте пяти лет. Для трёхлетнего рецидива количество бактерий дало площадь под кривой 0,696, выше, чем прогноз по стадии, а многофакторная регрессия Кокса выделила его как независимый прогностический фактор.
Механизм: SLC7A11 и TLR4/AP-1
В линиях клеток колоректального рака совместное культивирование с F. nucleatum заметно ослабляло цитотоксичность оксалиплатина; эффект подтвердили и in vivo. Один оксалиплатин повышал малоновый диальдегид, двухвалентное железо и окисленный глутатион, снижал восстановленный глутатион и вызывал исчезновение крист митохондрий. В присутствии бактерии эти изменения исчезали. frontiersin.org
Frontiers in Microbiologyfrontiersin.orgОткрыть источник ↗
РНК-секвенирование инфицированных клеток HCT116 выявило 6359 дифференциально экспрессируемых генов: 2868 с повышенной и 3491 с пониженной экспрессией. Затронутые пути включали стресс-активируемые каскады MAPK, сигналинг толл-подобных рецепторов и ферроптоз. Наибольшее изменение показал SLC7A11: оксалиплатин подавлял его, а F. nucleatum предотвращал подавление и повышал уровни мРНК и белка в клетках HCT116 и HT29.
Хроматиновая иммунопреципитация с ПЦР и двойной люциферазный анализ показали усиление связывания AP-1 c-Jun с промотором SLC7A11 после инфекции, что согласуется с передачей сигнала через TLR4/AP-1. По данным авторов, клинические данные также связывают ось TLR4/AP-1/SLC7A11 с количеством F. nucleatum в опухоли и с рецидивом.
