Лактат через H3K18la подавляет CD248 в клетках студенистого ядра диска в культуре
Авторы в Aging Cell сообщили, что лактат подавляет CD248 в клетках студенистого ядра на уровне транскрипции и белка; это связано с апоптозом и разрушением матрикса при дегенерации диска.
В лабораторном исследовании, опубликованном в Aging Cell, изучено, как лактат способствует дегенерации межпозвоночного диска через модификацию гистона — лактилирование H3K18 (H3K18la). Дегенерация межпозвоночного диска (IVDD) в основном определяется дегенерацией студенистого ядра (NP); этот процесс связан с накоплением лактата wiley.com
Aging Cellwiley.comОткрыть источник ↗. Авторы сравнили дегенерированные клетки NP с нормальными и обнаружили в первых более высокие уровни лактата и лактилирования. По данным пересказа работы, использовались ткань диска, полученная от пациентов при операциях, и культивируемые клетки NP.
Лактат повышает лактилирование H3K18
Добавление внешнего лактата повышало уровень лактилирования, а ингибитор гликолиза 2-DG снижал его. В условиях высокого лактата 2-DG восстанавливал пролиферацию и миграцию клеток, снижал апоптоз и возвращал синтез матрикса, говорится в пересказе. Среди изученных сайтов гистонов H3K18la показал наиболее выраженный рост в дегенерированной ткани диска, отмечено в пересказе.
Чтобы проверить, зависят ли эффекты именно от этого сайта, исследователи создали точечный мутант H3K18R. По данным пересказа, мутация устраняла вызванные лактатом апоптоз клеток NP и разрушение внеклеточного матрикса (ECM). Авторы трактуют это как свидетельство того, что эффект опосредует сайт H3K18, а не общее закисление.
CD248 подавляется на уровне транскрипции и белка
Лактат регулирует CD248 и на транскрипционном, и на белковом уровне через H3K18la wiley.com
Aging Cellwiley.comОткрыть источник ↗. IP/MS, ChIP-WB и ChIP-reChIP-qPCR показали, что H3K18la привлекает SMARCA5, который совместно обогащается на промоторе CD248 и подавляет экспрессию мРНК CD248. В пересказе добавлено, что нокдаун SMARCA5 восстанавливал транскрипцию CD248 в клетках под действием лактата, а опухолевый супрессор p53 на промотор не привлекался.
На белковом уровне лактат способствует деградации CD248 через убиквитин-протеасомный путь (UPP). Нокдаун и сверхэкспрессия CD248 показали, что он может уменьшать апоптоз клеток NP и разрушение ECM, активируя сигнальный путь Hedgehog. Сильно дегенерированные ткани NP содержали меньше мРНК и белка CD248, говорится в пересказе.
Авторы описывают регуляторную ось лактат — H3K18la — CD248 при IVDD, в которой CD248 подавляется на двух уровнях.
