Фермент USP46 запускает нейротоксичность севофлурана у новорождённых мышей через p53-ферроптоз

Деубиквитинирующий фермент USP46 способствует нейротоксичности анестетика севофлурана в развивающемся мозге новорождённых мышей, запуская ферроптоз нейронов, сообщили Sun, Wu, Huang и коллеги в журнале «Cell Biology and Toxicology» в 2026 году springer.comCell Biology and Toxicologyspringer.comОткрыть источник ↗. Севофлуран — ингаляционный анестетик, который широко применяют у новорождённых и детей. Работа выполнена на мышах и на нейрональных клетках линии HT22.

Почему апоптоз не объясняет повреждение

Механизмы нейротоксичности севофлурана в развитии (SIDN) остаются изученными не до конца. Прежние исследования в основном касались каспаз-зависимого апоптоза, который, как отмечают авторы, недостаточно объясняет выраженные нейровоспалительные реакции при SIDN.

Недавние данные указывают на ферроптоз — регулируемую гибель клеток, обусловленную железозависимым перекисным окислением липидов. По словам авторов, развивающийся мозг потребляет много кислорода и имеет незрелую антиоксидантную защиту, поэтому особенно уязвим для ферроптоза.

Ось USP46–p53

Секвенирование РНК гиппокампа новорождённых мышей после повторного воздействия севофлурана показало значительное повышение экспрессии USP46 springer.comCell Biology and Toxicologyspringer.comОткрыть источник ↗. Нейрон-специфичный нокдаун USP46 уменьшал ферроптоз нейронов и нейротоксичность, вызванные повторным воздействием севофлурана у этих животных.

Опухолевый супрессор p53 определили как субстрат USP46 в нейронах. USP46 стабилизирует p53 путём деубиквитинирования, предотвращая его деградацию. По данным авторов, стабилизированный p53 подавляет сигнальную ось SLC7A11/GPX4, что запускает перекисное окисление липидов и способствует ферроптозу нейронов.

В клетках HT22 нейропротекторный эффект ингибирования USP46 исчезал при сверхэкспрессии p53. Авторы расценивают это как дополнительное подтверждение функциональной роли оси USP46–p53.

Авторы заключают, что USP46 способствует SIDN, управляя p53-опосредованным ферроптозом. Они предполагают, что воздействие на ось USP46–p53 может стать перспективной терапевтической стратегией для снижения нейротоксичности севофлурана. Результаты получены на новорождённых мышах и культуре клеток; данных по пациентам в материале нет springer.comCell Biology and Toxicologyspringer.comОткрыть источник ↗.