Cystadane снизил гликоаспарагины в моче на 68,6% при аспартилглюкозаминурии: фаза Ib/II
В открытом 48-месячном исследовании фазы Ib/II в Финляндии бетаин внутрь снизил главный биомаркер болезни у 21 пациента; влияние на прогрессирование не изучено.
Финские исследователи опубликовали результаты фазы Ib/II препарата Cystadane (безводный бетаин) при аспартилглюкозаминурии (АГУ) — лизосомной болезни накопления с прогрессирующим снижением когнитивных функций. Исследование, инициированное исследователями, одноцентровое и открытое, проходило в Университетской больнице Хельсинки; набрано 25 пациентов в возрасте от 3 до 17 лет, проанализировано 21, сообщает Nature Communications nature.com
Nature Communicationsnature.comОткрыть источник ↗. Все пациенты гомозиготны по финскому основному варианту гена AGA. Первичная конечная точка достигнута: гликоаспарагины в моче снизились на 68,6% ± 10,8% (p = 0,000), сообщили авторы.
Дизайн исследования
Исследование началось в феврале 2018 года с 21 участником в возрасте от 7 до 15 лет (11 девочек и девушек, 10 мальчиков). В мае 2019 года по изменённому протоколу добавили ещё четырёх пациентов: троих в возрасте от 3 до 6 лет и одного в возрасте 16 лет 11 месяцев. Исходная группа завершила 48 месяцев в апреле 2022 года; добавленные пациенты участвовали 33–34 месяца, так как исследование закрыли в этот срок.
Cystadane принимали внутрь. Все пациенты начинали со 100 мг/кг/сут в двух равных приёмах; дозу постепенно повышали до 200 мг/кг/сут (или не более 12 г/сут) и сохраняли последние 12 месяцев. Гликоаспарагины определяли методом жидкостной хроматографии с масс-спектрометрией и нормировали на креатинин мочи.
Механизм и другие данные
АГУ вызывают патогенные варианты гена AGA, из-за которых лизосомный фермент аспартилглюкозаминидаза дефицитен. В прежних экспериментах in vitro та же группа показала, что бетаин действует как фармакологический шаперон для финского основного варианта: он связывается с мутантным предшественником, помогает его сворачиванию и усиливает переработку в активную форму. Бетаин уже одобрен при гомоцистинурии под названиями Cystadane и Amversio nature.com
Nature Communicationsnature.comОткрыть источник ↗.
Помимо первичной точки, авторы сообщают о росте активности AGA в крови пациентов, улучшении по некоторым субдоменам стандартизованных нейропсихологических тестов и уменьшении накопления железа в отдельных областях мозга по данным МРТ. Лечение они описывают как безопасное и хорошо переносимое.
Авторы отмечают, что для оценки влияния на прогрессирование болезни нужны более крупные и более длительные исследования. Испытание зарегистрировано под номером EudraCT 2017-000645-48.
