Серийные пробы крови 47 женщин показали, как клоны острого миелоидного лейкоза развивались до диагноза
Ежегодные пробы крови, самые ранние — за 15 лет до диагноза, показали: первые драйверные клоны растут медленно, а поздние могут занять всю кровь за десятилетия до лейкоза.
Исследователи проанализировали серийные пробы крови 47 женщин, у которых позже развился острый миелоидный лейкоз (ОМЛ), чтобы описать эволюцию предраковых клонов, сообщает Nature. Пробы взяты в рамках британского исследования UKCTOCS, в которое в 2001–2005 годах включили 202 638 женщин в постменопаузе в возрасте 50–74 лет без рака. Из них 50 640 рандомизировали в группу с ежегодным взятием крови на срок до 11 лет nature.com
Naturenature.comОткрыть источник ↗. Самые ранние пробы взяты за 15 лет до диагноза ОМЛ.
Когорта и метод секвенирования
ОМЛ у 47 женщин диагностировали в медианном возрасте 72 года (диапазон 53–83), и у каждой было до 10 серийных проб (медиана 5). Авторы получили 249 проб до развития ОМЛ и 249 проб в те же временные точки у 47 женщин контрольной группы того же возраста, у которых рак не развился. Одну из контрольных участниц позже исключили из-за миелодиспластического синдрома.
Команда разработала метод TETRIS-seq: дуплексное секвенирование с коррекцией ошибок по панели, которая охватывает генные мутации, хромосомные перестройки и мозаичные хромосомные изменения, вместе с собственным алгоритмом очистки данных от шума. Глубина дуплексного консенсуса превышала 1 500×, что позволило выявлять однонуклеотидные варианты и инделы при частоте аллеля 0,1% и выше. Хромосомные приобретения, потери и копийно-нейтральную потерю гетерозиготности размером от 5 Мб обнаруживали вплоть до доли клеток около 1%.
Динамика клонов до диагноза
Клональный гемопоэз выявили у 72% (33 из 46) участниц контрольной группы. Варианты в контроле, как правило, имели долю клеток менее 20%, выглядели стабильными во времени и в основном находились в таких генах, как DNMT3A и TET2 nature.com
Naturenature.comОткрыть источник ↗. Среди вариантов, обнаруженных более чем в одной временной точке, было 132 у будущих больных ОМЛ и 59 в контроле.
С помощью эволюционной теории авторы оценили, когда приобретаются ключевые драйверные события и какое селективное преимущество они дают. По их данным, первые драйверные мутации обычно возникают в первые несколько десятилетий жизни, когда кровь ещё сильно поликлональна. Эти ранние клоны растут медленно, а затем приобретают новые драйверы с селективным преимуществом до 100 раз большим, чем у ранних.
Быстрорастущие клоны с несколькими драйверами могут полностью вытеснить прочие клетки крови за десятилетия до диагноза; авторы нашли, что этот признак тесно связан с будущим ОМЛ. Они сообщают, что клональная динамика крови согласуется с небольшим набором простых эволюционных правил, сочетающих случайность и детерминизм. Когорта состоит только из женщин в постменопаузе.
