Атлас 24 сердец человека выявил субпопуляцию фибробластов FB_c1 и кандидатов в регуляторы фиброза

Исследователи построили одноклеточный атлас сердец человека при кардиомиопатии и выявили субпопуляцию активированных фибробластов FB_c1, связанную с фиброзом сердца, сообщает Journal of Translational Medicine. В анализе использованы данные одноклеточного РНК-секвенирования 24 образцов сердца человека: 4 нормальных и 20 пораженных biomedcentral.comJournal of Translational Medicinebiomedcentral.comОткрыть источник ↗. Кардиомиопатия — одна из главных причин сердечной недостаточности в мире, а патологический фиброз, который в основном запускают активированные фибробласты, занимает центральное место в её прогрессировании.

Авторы отмечают, что клеточная гетерогенность и точные молекулярные механизмы фиброзного ремоделирования изучены недостаточно, что ограничивает разработку таргетной терапии.

Данные и методы

Одноклеточные данные объединили со сводной статистикой полногеномных исследований ассоциаций и с наборами данных объёмной транскриптомики. Аналитическая схема включала построение клеточного атласа, оценки Single-cell Disease Relevance Score (scDRS) и анализ возмущений Augur, а также сети белок-белковых взаимодействий. Кроме того, применили вывод псевдовременных траекторий, анализ регуляторных сетей методом SCENIC и in silico моделирование нокаута генов с помощью scTenifoldKnk.

Фибробласты, LUM и PLAGL1

В пораженных сердцах выявлено обогащение иммунными клетками и субпопуляцией фибробластов FB_c1. Она была обогащена и при ишемической, и при дилатационной кардиомиопатии и показывала повышенную экспрессию генов внеклеточного матрикса biomedcentral.comJournal of Translational Medicinebiomedcentral.comОткрыть источник ↗. Анализы scDRS и Augur определили фибробласты как болезнь-ассоциированную популяцию клеток, связанную с генетическим риском сердечной недостаточности и с транскрипционным возмущением.

Многокогортный транскриптомный анализ и приоритизация по сетям белок-белковых взаимодействий выделили LUM как ген-кандидат внеклеточного матрикса, связанный с фиброзом. Анализ псевдовремени указывает на транскрипционный континуум активации фибробластов, а не на строго определённую линейную последовательность.

Анализ регуляторных сетей, in silico возмущение и эксперименты с подавлением PLAGL1 поддерживают PLAGL1 как кандидата в регуляторы, связанного с активацией фибробластов и ремоделированием внеклеточного матрикса.

Границы выводов

Авторы описывают FB_c1 как болезнь-ассоциированное состояние активированных фибробластов. PLAGL1 и LUM, по их словам, следует рассматривать как кандидаты в регуляторы или маркеры. Чтобы установить их причинную или трансляционную роль, нужна дополнительная пространственная, функциональная проверка и проверка in vivo biomedcentral.comJournal of Translational Medicinebiomedcentral.comОткрыть источник ↗.