В WashU создали первую человеческую модель десмин-связанной кардиомиопатии CRYAB на стволовых клетках

Исследователи Вашингтонского университета в Сент-Луисе создали первую человеческую модель десмин-связанной кардиомиопатии (DRM), обусловленной мутацией CRYAB-R120G, сообщается в статье, опубликованной 11 ноября в Science Advances. В модели использованы индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (iPSC), экспрессирующие мутантный белок на уровне, близком к эндогенному, и миниатюрные инженерные ткани сердца из их кардиомиоцитов science.orgScience Advancesscience.orgОткрыть источник ↗. Работу возглавил Натаниэль Хюбш, доцент биомедицинской инженерии; первый автор — Ясаман Каргар Газ Куох.

Наследственные кардиомиопатии — ведущая причина сердечной недостаточности у молодых взрослых. DRM встречается примерно у 1 из 2000 человек в мире, специфических методов терапии нет: пациенты получают только общие препараты от сердечной недостаточности. Болезнь вызывают мутации десмина или его шаперона αB-кристаллина (CRYAB); контроль качества белков нарушается, образуются токсичные агрегаты, разрушающие сократительный аппарат кардиомиоцитов.

Почему не хватало физиологической модели

R120G — одна из самых опасных мутаций DRM, но генетически соответствующей доклинической модели для неё не было. Существующие мышиные модели требуют massive-сверхэкспрессии мутантного CRYAB, что ставит под вопрос их физиологическую релевантность: агрегаты частично образуются через взаимодействия белков, зависящие от концентрации.

По словам Хюбша, кардиомиоциты из стволовых клеток в чашке практически не экспрессируют десмин. В инженерных тканях клетки тянут против сопротивляющейся нагрузки, как в настоящем сердце. Авторы сообщают, что для экспрессии десмина необходима трёхмерная механическая нагрузка, но не среда метаболического созревания на основе жирных кислот science.orgScience Advancesscience.orgОткрыть источник ↗. В мутантных тканях десмин был агрегирован сильнее и образовывал скопления.

Обработка кальция и итацитиниб

Авторы обнаружили, что дефицит сокращения связан с нарушением обработки кальция, что указывает на электромеханическое разобщение при DRM. Одной лишь степени агрегации десмина, по их оценке, недостаточно, чтобы объяснить сниженное сокращение.

Команда также проверила итацитиниб — ингибитор Янус-киназы 1. Ранее на кардиомиоцитах крыс в чашке было показано, что подавление пути JAK-STAT очищает клетки от агрегатов десмина. В инженерных тканях итацитиниб частично восстановил сократимость. Низкая доза улучшала сокращение мутантных клеток, особенно при более высокой частоте, но не до уровня здорового контроля; высокая доза была токсична и для здоровых, и для мутантных тканей, сказал Хюбш.

Следующий шаг — выяснить, какие белки обработки кальция работают неправильно при DRM и затягиваются ли они в агрегаты. Соавтор Абхинав Дивань из WashU Medicine отметил, что его лаборатория ранее наблюдала смещение десмина в агрегаты в сердце с недостаточностью после инфаркта миокарда.