Rogel Cancer Center Мичигана: молекула DALTAC сшивает AR и p300, в опухолевых клетках ~в 1000 раз сильнее в доклинике

Исследователи из Rogel Cancer Center при University of Michigan Health описали доклиническую стратегию против рака предстательной железы, которая перепрограммирует взаимодействие двух белков, поддерживающих опухоль. Работа опубликована в Nature, о ней сообщает bioengineer.org. Склеивание андрогенового рецептора (AR) и транскрипционного коактиватора p300 в аномальную конфигурацию действовало на опухолевые клетки сильнее обычного ингибирования и в опытах не затрагивало нормальные клетки bioengineer.orgbioengineer.orgbioengineer.orgОткрыть источник ↗.

Платформа названа DALTAC (domain-alteration chimeras, химеры, изменяющие домены). Вместо того чтобы блокировать связывание AR и p300, команда создала бифункциональную малую молекулу, которая их скрепляет. Старший автор Арул М. Чиннайян сказал, что соединение действует как молекулярная скоба: удерживает белки в неестественном положении и в неактивном состоянии.

Как работают химеры

Каждая молекула состоит из двух целевых ингибиторов, соединённых тщательно подобранным коротким химическим линкером, отметил соавтор Шаомэн Ван. Сшивка AR с p300 меняет пространственное расположение и природные функции обоих белков и, по данным авторов, одновременно отключает два онкогенных сигнальных пути. В отличие от PROTAC, которые привлекают клеточный аппарат для разрушения белков, DALTAC свои мишени не разрушает. Подход относится к области химически индуцированной близости.

Прототип обозначен DALTAC-1. По сообщению авторов, в здоровых клетках нет кооперативных комплексов AR–p300, питающих опухоль, чем объясняется избирательность bioengineer.orgbioengineer.orgbioengineer.orgОткрыть источник ↗.

Результаты в лаборатории

Молекулы проверили на культурах клеток рака простаты, на мышиных моделях и на трёхмерных органоидах, полученных из тканей пациентов. По словам Вана, оптимизированная ведущая молекула в опухолевых клетках была примерно в 1000 раз активнее комбинации отдельных ингибиторов AR и p300. Её также химически оптимизировали для пероральной биодоступности, что в будущем может позволить создать таблетированную форму.

На животных химеры давали устойчивый ответ и сохраняли эффективность против опухолевых линий, резистентных к стандартной терапии. Чиннайян заметил, что эти результаты указывают на возможный путь для лечения распространённого и кастрационно-резистентного рака простаты при условии, что они подтвердятся у людей.

Работа остаётся на доклинической стадии. Обе группы, лаборатория Чиннайяна (биология рака простаты) и лаборатория Вана (медицинская химия), дорабатывают кандидаты для будущих клинических испытаний. Авторы также полагают, что подход может стать общей схемой разработки молекул против онкогенных белковых комплексов при других видах рака bioengineer.orgbioengineer.orgbioengineer.orgОткрыть источник ↗.