Антагонисты HTR2B усилили действие ингибитора Gαq YM-254890 на клетки увеальной меланомы in vitro
В клеточных линиях увеальной меланомы блокада серотонинового рецептора HTR2B повысила чувствительность к ингибитору Gαq, хотя сами антагонисты почти не подавляли клетки.
Дженна Аумиллер с коллегами сообщили в Science Signaling, что Gq-сопряжённые рецепторы, связанные с G-белками (GPCR), включая серотониновый рецептор HTR2B, усиливают онкогенную сигнализацию мутантной субъединицы Gαq-Q209L в клетках увеальной меланомы science.org
Science Signalingscience.orgОткрыть источник ↗. Антагонисты HTR2B повысили чувствительность этих клеток к Gαq-специфичному ингибитору YM-254890. Эксперименты проведены на культивируемых клетках, не на пациентах.
Мутантный Gαq и его рецепторы
Увеальная меланома (УМ) — самая частая внутриглазная злокачественная опухоль у взрослых. Более чем у 90% пациентов обнаруживают мутации Q209L или Q209P в белках Gαq и Gα11. Глутамин в положении 209 α-субъединиц G-белков необходим для прекращения сигнала, который GPCR запускают через гетеротримерные G-белки.
Считалось, что мутационно активные Gα-субъединицы передают сигнал независимо от GPCR, хотя некоторые из них могут сохранять способность связываться с ними. Авторы обнаружили, что Gq-сопряжённые GPCR, включая HTR2B, усиливали онкогенную сигнализацию Gαq-QL. Согласно резюме журнала, стимуляция этих рецепторов также способствовала пролиферации в ряде линий клеток УМ. В том же резюме отмечено, что УМ метастазирует примерно у 50% пациентов и эффективных методов лечения не имеет.
Антагонисты HTR2B и YM-254890
Антагонисты HTR2B сами по себе оказывали слабое или нулевое ингибирующее действие на клетки science.org
Science Signalingscience.orgОткрыть источник ↗. В сочетании с YM-254890 они повышали чувствительность клеток УМ к ингибитору, что оценивали по сигнальным показателям, жизнеспособности и пролиферации клеток.
В дополнительном опыте клетки УМ обрабатывали антагонистами HTR2B и низкими концентрациями YM-254890. Это переводило эндогенные мутанты Gαq-QL/QP в неактивную конформацию сильнее, чем один YM-254890. Авторы заключают, что Gq-сопряжённые GPCR усиливают онкогенность мутационно активных белков Gαq, а антагонизм HTR2B способствует неактивному состоянию Gαq-QL/QP и повышает чувствительность к ингибитору Gαq.
В резюме, опубликованном вместе с работой, указано, что ингибиторы Gαq такого типа пока слишком токсичны для применения у пациентов. Результаты получены в клеточных тестах и не подтверждают эффекта на животных или людях.
