Малая молекула PBITE-1 связывает ERG при раке простаты: апоптоз в клетках и ксенографтах у мышей
В домене PNT белка ERG, который считали недоступным для лекарств, найден карман для лиганда. Соединение пока проверено только на клетках, органоидах и мышах.
Исследователи из Мичиганского университета сообщили о малой молекуле PBITE-1, которая избирательно связывает транскрипционный фактор ERG, драйвер рака простаты, долго считавшийся недоступным для лекарств. Работа опубликована 7 июля 2026 года в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences. Авторы обнаружили в N-концевом домене Pointed (PNT) белка ERG карман, способный связывать лиганд, и показали, что соединение подавляет рост ERG-зависимых моделей рака pnas.org
Proceedings of the National Academy of Sciencespnas.orgОткрыть источник ↗.
Почему ERG трудно мишенить
Слияние генов TMPRSS2:ERG встречается примерно в 50% случаев рака простаты у пациентов европейского происхождения и вызывает аберрантную гиперэкспрессию ERG. У белка нет ферментативной активности, и считалось, что на нём нет карманов, куда мог бы встроиться препарат. В клетках VCaP с этим слиянием истощение ERG с помощью индуцируемой shRNA вызывало выраженное торможение роста; авторы трактуют это как сохраняющуюся зависимость метастатического рака простаты от ERG.
Большинство современных методов лечения направлено на андрогеновые рецепторы, которые могут активировать слияние. Блокада андрогенового сигнала способна замедлить болезнь, но опухоли нередко приобретают устойчивость, а терапия вызывает побочные эффекты. Прямое воздействие на ERG, по мнению исследователей, могло бы стать альтернативой для пациентов, чьи опухоли несут слияние.
Как нашли и проверили PBITE-1
Команда провела доменно-ориентированный скрининг методом дифференциальной сканирующей флуориметрии против домена PNT; по сведениям университета, проверено более 1600 соединений. Оптимизация соотношения «структура — активность» привела к PBITE-1 pnas.org
Proceedings of the National Academy of Sciencespnas.orgОткрыть источник ↗. Картирование химических сдвигов методом ЯМР и молекулярный докинг поместили соединение на открытую растворителю поверхность из двух α-спиралей и соседней гибкой петли.
В клеточных моделях PBITE-1 напрямую взаимодействовал с ERG, избирательно подавлял пролиферацию и инвазию и вызывал апоптоз в ERG-зависимых опухолях простаты и кроветворной системы. Он подавлял рост ERG-положительных органоидов рака простаты мыши и человека. В ксенографтных моделях VCaP лечение значимо усиливало апоптоз опухолевых клеток.
PBITE-1 остаётся экспериментальным инструментом исследования, его действие у пациентов не установлено. «Хотя маловероятно, что PBITE-1 скоро станет лекарством, это исследование показывает, что ERG можно использовать как мишень для препаратов», — заявил Арул Чиннайян из Онкологического центра Рогеля. По утверждению авторов, результат открывает путь к разработке ERG-направленных ингибиторов и таргетных деградеров белка.
