Учёные сконструировали стабильный IL-39 человека в клеточной культуре: он активировал STAT1 и STAT3

Группа под руководством Шанталь Бергманн сообщила в Science Signaling, что интерлейкин-39 (IL-39) плохо образуется из двух своих субъединиц, IL-23α и EBI3, в клетках человека. Затем авторы изменили субъединицы так, что они собираются в стабильный секретируемый белок. Работа доклиническая и выполнена на культурах клеток doi.orgScience Signalingdoi.orgОткрыть источник ↗.

Интерлейкины — сигнальные белки, управляющие иммунными реакциями; у человека описано более 40 их типов. У мышей IL-39 описан как провоспалительный цитокин, но его место среди интерлейкинов человека остаётся предметом споров doi.orgScience Signalingdoi.orgОткрыть источник ↗.

Почему клетки человека не образуют IL-39

Исследователи изучали сборку IL-39 из IL-23α и EBI3 в клетках почки человека. Сочетание компьютерного моделирования и экспериментов показало, что гетеродимер образуется плохо doi.orgScience Signalingdoi.orgОткрыть источник ↗.

Анализ выявил структурные особенности, которые дестабилизируют гетеродимер IL-23α:EBI3 человека. По словам авторов, эти данные определяют ограничения биогенеза IL-39 человека doi.orgScience Signalingdoi.orgОткрыть источник ↗.

Инженерная версия и её активность

Опираясь на эти данные, команда рационально изменила IL-23α и EBI3 человека так, чтобы они образовывали гетеродимеры, связанные дисульфидной связью. Клетки секретировали полученный белок doi.orgScience Signalingdoi.orgОткрыть источник ↗.

На первичных иммунных клетках человека инженерный цитокин взаимодействовал с рецепторными субъединицами IL-23R и gp130. Это стимулировало фосфорилирование транскрипционных регуляторов STAT1 и STAT3 и приводило к выделению провоспалительных цитокинов doi.orgScience Signalingdoi.orgОткрыть источник ↗.

Авторы заявляют, что эти ограничения можно преодолеть методами молекулярной инженерии. По их словам, работа показывает потенциал рационального конструирования цитокинов для получения активных белков иммунной сигнализации. Она также закладывает основу для дальнейшего изучения возможной роли IL-39 в иммунитете человека, которая пока не определена doi.orgScience Signalingdoi.orgОткрыть источник ↗.