UCLA: ингибитор MDM2 навтемадлин усилил убийство клеток меланомы модифицированными Т-клетками in vitro

Исследователи из Онкологического центра Джонссона (UCLA Health) сообщили в Frontiers in Immunology, что временная активация пути p53 при подготовке человеческих CD8+ Т-клеток сместила их к состояниям памяти и улучшила уничтожение клеток меланомы in vitro doi.orgFrontiers in Immunologydoi.orgОткрыть источник ↗. В работе использовали навтемадлин, экспериментальный ингибитор регулятора p53 белка MDM2 doi.orgFrontiers in Immunologydoi.orgОткрыть источник ↗.

CAR-T и TCR-терапии ограничены слабой персистенцией и нарастающим истощением Т-клеток, отмечают авторы doi.orgFrontiers in Immunologydoi.orgОткрыть источник ↗. Лабораторная подготовка клеток тоже может ускорять их созревание, что снижает выживаемость и эффективность во времени.

Активация p53 и формирование памяти

В покоящихся наивных CD8+ Т-клетках экспрессия p53 была минимальной, но быстро возрастала после активации Т-клеточного рецептора doi.orgFrontiers in Immunologydoi.orgОткрыть источник ↗. В норме MDM2 удерживает уровень p53 под контролем. Его ингибирование повысило содержание белка p53 и способствовало расширению субпопуляций центральной памяти и стволоподобной памяти при клональной пролиферации doi.orgFrontiers in Immunologydoi.orgОткрыть источник ↗.

Обработанные клетки показали лучшую митохондриальную состоятельность, более выраженную полифункциональную продукцию цитокинов и транскрипционные программы, соответствующие дифференцировке в клетки памяти и сниженному истощению doi.orgFrontiers in Immunologydoi.orgОткрыть источник ↗. Они чаще вырабатывали интерферон-гамма и гранзим B и имели больший энергетический запас.

Убийство опухолевых клеток и ограничения

Для проверки функции команда модифицировала Т-клетки так, чтобы они распознавали белок на определённых клетках меланомы, и почти семь суток наблюдала за ними с помощью визуализации. Клетки, полученные с навтемадлином, убивали опухолевые клетки лучше, чем произведённые обычным способом doi.orgFrontiers in Immunologydoi.orgОткрыть источник ↗. Разница проявилась примерно через 40 часов и сохранялась до конца эксперимента. Обработанные клетки также действовали лучше без добавления интерлейкина-2.

Эффект зависел от дозы. При меньших концентрациях навтемадлин способствовал образованию Т-клеток памяти без существенного снижения числа жизнеспособных клеток, а при больших гибло больше клеток. Это указывает на необходимость тщательного контроля активации p53.

Авторы предполагают, что добавление такого препарата на этапе производства может вписаться в существующие процессы без дополнительных генетических модификаций doi.orgFrontiers in Immunologydoi.orgОткрыть источник ↗. Эксперименты выполнены на человеческих клетках в лаборатории и не оценивали результаты лечения у пациентов. Старший автор Джозеф Кромптон заявил, что это одно из первых исследований, связывающих p53 с истощением Т-клеток у человека.