Memorial Sloan Kettering: DHRS7 регулирует липид воспаления 5-oxoETE у данио-рерио и в клетках человека

Исследователи Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK) сообщили в Nature, что DHRS7, ранее «сиротская» короткоцепочечная дегидрогеназа–редуктаза, образует или расходует провоспалительный липид 5-oxoETE. Работа выполнена на живых данио-рерио и клетках человека и опубликована 7 октября doi.orgNaturedoi.orgОткрыть источник ↗.

Поиск недостающего гена

Фермент впервые наблюдали в 1992 году в Университете Макгилла: он и производил, и расщеплял 5-oxoETE. Человеческий ген, отвечающий за него, оставался неизвестным более 30 лет. Постдок Yanan Ma, опираясь на более ранние работы King Lam Hui, поочерёдно отключала гены-кандидаты в культуре клеток человека и следила за активностью фермента. Отключение DHRS7 её остановило. Версия гена грызунов показала почти нулевую активность. У мышей также нет известного рецептора к 5-oxoETE, поэтому весь путь на них изучить нельзя, тогда как у данио-рерио он сохранён.

Редокс-зависимая сигнализация

По данным авторов, направление реакции DHRS7 зависит от соотношения NADP+/NADPH в цитоплазме doi.orgNaturedoi.orgОткрыть источник ↗. В ране, где высоки окислительный стресс и NADP+, DHRS7 производит 5-oxoETE, который через рецептор OXER1, сопряжённый с G-белком, подаёт сигнал антимикробным лейкоцитам doi.orgNaturedoi.orgОткрыть источник ↗. В неповреждённой ткани, где NADP+ мало, DHRS7 убирает 5-oxoETE и гасит ненужное воспаление doi.orgNaturedoi.orgОткрыть источник ↗.

Защитная роль в кишечнике

Второй проект той же лаборатории, который вёл Miklos Lengyel, касался колита у данио-рерио. Удаление hcar1-4, аналога человеческого OXER1 у рыб, должно было ослабить воспаление. Вместо этого у рыб без всякой инфекции развилось воспаление кишечника. Удаление нейтрофилов его не устранило. Авторы сообщают, что у данио-рерио без OXER1 наблюдаются апоптоз кишечного эпителия, нарушение барьера и микробное воспаление doi.orgNaturedoi.orgОткрыть источник ↗.

Механизм связан с NUDIX-гидролазами. 5-oxoETE индуцирует их экспрессию, и они защищают цитоплазматический пул нуклеотидов от окисления и предотвращают апоптоз в клетках кишечника данио-рерио и человека doi.orgNaturedoi.orgОткрыть источник ↗. Авторы описывают это как консервативный способ редокс-сенсинга и сигнализации, выходящий за рамки классического окисления тиолов и использующий метаболизм NADPH для согласования антимикробной и защитной функций окислительного стресса doi.orgNaturedoi.orgОткрыть источник ↗.