На мышах: потеря IRE1α–XBP1s в гепатоцитах усиливает метастазы в печень через глутамин и моноциты

В журнале Nature Communications опубликовано исследование, согласно которому ось IRE1α–XBP1s в гепатоцитах сдерживает метастазирование в печень у мышей. Это противоречит известной роли оси как стимулятора опухоли в раковых клетках. Генетическое удаление IRE1α или XBP1 в гепатоцитах мышей усилило метастазы в печень, что авторы связывают с накоплением воспалительных моноцитов (IM) doi.orgNature Communicationsdoi.orgОткрыть источник ↗. В экспериментах использовали клетки аденокарциномы толстой кишки MC38 и лёгкого LLC, группы по шесть животных.

Опыты с ингибитором на моделях метастазов в печень

Селективный ингибитор РНКазы IRE1α MKC8866 (ORIN1001) проходит фазу 1/2 клинических испытаний у пациентов с распространёнными солидными опухолями (NCT03950570). Авторы отмечают, что испытание не дало обнадёживающих результатов. У мышей MKC8866 значимо подавлял рост подкожных опухолей MC38 и LLC doi.orgNature Communicationsdoi.orgОткрыть источник ↗.

После внутриселезёночного введения тех же клеток картина изменилась. Масса печени у мышей с MC38, получавших MKC8866, была сопоставима с контрольной группой, а у мышей с LLC слегка выше. Подсчёт метастатических очагов на срезах печени, окрашенных гематоксилином и эозином, на 14-е или 17-е сутки подтвердил, что ингибитор не контролировал метастазы в печень doi.orgNature Communicationsdoi.orgОткрыть источник ↗. В ортотопической модели рака молочной железы 4T1 со спонтанными метастазами в нескольких органах MKC8866 значимо уменьшал метастазы в лёгких, но не давал эффекта в печени doi.orgNature Communicationsdoi.orgОткрыть источник ↗.

Глутамин, моноциты и данные по пациентам

Авторы описывают неканонический путь FoxO1–глутаминсинтетаза в гепатоцитах без IRE1α или XBP1. Он наделяет клетки метаболической активностью, необходимой для секреции глутамина, который, по сообщению авторов, необходим и достаточен для поддержания IM doi.orgNature Communicationsdoi.orgОткрыть источник ↗. Возвращение XBP1s в гепатоциты или блокада метаболизма глутамина уменьшали число IM и замедляли прогрессирование болезни на мышиных моделях doi.orgNature Communicationsdoi.orgОткрыть источник ↗.

Авторы также сообщают, что выживаемость пациентов с метастазами в печени положительно коррелирует с уровнем XBP1s в гепатоцитах, а защитная ось присутствует у пациентов с метастазами колоректального рака в печень doi.orgNature Communicationsdoi.orgОткрыть источник ↗. Это корреляция у пациентов. Сами вмешательства проверены только на мышах.