Геномный анализ 28 279 человек выявил BACH2 как регулятор фетального гемоглобина в клетках

В статье на nature.com описано полногеномное исследование ассоциаций (GWAS) уровня фетального гемоглобина (HbF) у 28 279 человек. В работе участвовали исследователи Университета Сан-Паулу и учёные, связанные с Гарвардом. Авторы определили BACH2 как регулятор HbF и описали, как он действует на гены γ-глобина nature.comnature.comnature.comОткрыть источник ↗.

HbF содержит γ-глобин, который кодируют гены HBG1 и HBG2. Вскоре после рождения его сменяет взрослый гемоглобин с β-глобином, кодируемым HBB. Устойчиво повышенный HbF после младенчества может смягчать симптомы серповидноклеточной анемии и β-талассемии, возникающих из-за мутаций HBB nature.comnature.comnature.comОткрыть источник ↗.

Анализ ассоциаций в трёх группах происхождения

Метаанализ объединил 11 когорт: европейские (n = 22 882, семь когорт), африканские (n = 4 005, три когорты) и азиатскую, тайскую (n = 1 392, одна когорта). Завышения тестовых статистик не обнаружено (геномный коэффициент инфляции 0,99) nature.comnature.comnature.comОткрыть источник ↗.

Авторы нашли 91 условно независимую ассоциацию в 12 геномных окнах по 1 Мб. Восемь окон достигли полногеномной значимости (P < 5 × 10⁻⁸), четыре — уровня «намёка» (P < 1 × 10⁻⁶). Помимо известных локусов HBB, HBS1L-MYB и BCL11A обнаружены регионы рядом с известными регуляторами ZBTB7A и KLF1, а также рядом с CTC1, USP34 и BACH2, которые ранее с HbF не связывали nature.comnature.comnature.comОткрыть источник ↗.

BACH2 и NRF2 у генов γ-глобина

В одном из новых регионов причинный вариант rs1010474-C был связан со сниженной экспрессией BACH2 и повышенным уровнем HbF. Прямое нарушение или ингибирование BACH2 также повышало экспрессию HbF, сообщили авторы. По пересказу работы, эксперименты проводили на культивируемых в лаборатории клетках человека nature.comnature.comnature.comОткрыть источник ↗.

Механизм таков: BACH2 сдерживает активацию генов γ-глобина. При потере BACH2 NRF2 сильнее занимает хроматин, и у этих генов формируются очаги активации. Мотивы связывания BACH2 и NRF2 в промоторах γ-глобина перекрываются, но их можно править избирательно: правки соответственно активируют или подавляют γ-глобин nature.comnature.comnature.comОткрыть источник ↗.

Эффект не зависел от BCL11A — репрессора, на который уже нацелены подходы геномного редактирования и генной терапии. Авторы описывают ось BACH2–NRF2 в регуляции HbF. Данные получены генетическим анализом и опытами на клетках, а не лечением пациентов nature.comnature.comnature.comОткрыть источник ↗.