Дефицит Grx2 ускоряет старение стволовых клеток кости и потерю костной массы у мышей через CD36
У мышей без Grx2 стволовые клетки костного мозга старели быстрее, а потеря кости ускорялась; авторы связывают это с S-глутатионилированием CD36. Работа на мышах и клетках.
Исследователи сообщили в журнале Cellular & Molecular Biology Letters, что дефицит глутаредоксина 2 (Grx2) запускает старение мезенхимальных стволовых клеток костного мозга (BMSC) и возрастную потерю костной массы у мышей. Сенильный остеопороз во многом определяется старением BMSC и митохондриальной дисфункцией. Роль S-глутатионилирования, редокс-модификации, регулирующей митохондриальный гомеостаз, в старении скелета оставалась неясной. biomedcentral.com
Cellular & Molecular Biology Lettersbiomedcentral.comОткрыть источник ↗
Авторы изучали, как дефицит Grx2 через S-глутатионилирование белка CD36 влияет на старение BMSC и развитие остеопороза.
Потеря Grx2 и потеря кости у мышей
Экспрессию Grx2, p53 и p21 анализировали в BMSC человека и мыши. Согласно пересказу издания, уровень Grx2 снижается в остеопоротической костной ткани доноров, которым выполняли эндопротезирование тазобедренного сустава. Модели остеопороза, связанного со старением и вызванного овариэктомией, создали на мышах с нокаутом Grx2.
И у самцов, и у самок после овариэктомии дефицит Grx2 ускорял потерю костной массы и подавлял образование остеобластов, а функция остеокластов не менялась. Кроме того, он усиливал старение BMSC, сообщили авторы. biomedcentral.com
Cellular & Molecular Biology Lettersbiomedcentral.comОткрыть источник ↗
Старение, остеогенез и адипогенез клеток оценивали окрашиванием SA-β-Gal, ALP/ARS и Oil Red O и вестерн-блоттингом. По пересказу, лентивирусная сверхэкспрессия Grx2 восстанавливала остеогенный потенциал культивируемых клеток и подавляла маркеры старения.
CD36 как нижележащая мишень
Интегрированный транскриптомный и протеомный анализ S-глутатионилированных белков выявил транспортёр жирных кислот CD36 как ключевую нижележащую мишень Grx2. Дефицит Grx2 заметно повышал S-глутатионилирование CD36. Коиммунопреципитация подтвердила эту модификацию, а молекулярный докинг указал на C272 как ключевой сайт.
По данным авторов, модификация усиливает поглощение жирных кислот, что ведёт к накоплению токсичных липидных метаболитов и окислительному повреждению. Перегрузку липидами и окислительное повреждение оценивали по уровням DAG и MDA. Кроме того, из-за подавления сигнального пути PI3K/AKT нарушается энергетический обмен митохондрий. biomedcentral.com
Cellular & Molecular Biology Lettersbiomedcentral.comОткрыть источник ↗
Сверхэкспрессия Grx2 или мутация C272S в CD36, нарушающая его S-глутатионилирование, разрывала этот цикл и подавляла старение BMSC in vitro и in vivo. Авторы заключают, что S-глутатионилирование CD36, вызванное дефицитом Grx2, запускает старение BMSC и сенильный остеопороз в этих моделях. Данные получены на мышах и клеточных культурах.
