Weill Cornell: ингибитор TNKS2 в пробирке подавил рост раковых клеток с потерей TNKS1
Соединение, подавляющее TNKS2 примерно в 30 раз сильнее, чем TNKS1, остановило рост раковых клеток без TNKS1 в чашках; клетки с нормальным TNKS1 не пострадали.
Исследователи под руководством Weill Cornell Medicine описали генетическую уязвимость, общую для многих опухолей с активным WNT-путём, и разработали соединение, которое её использует, сообщает eurekalert.org. Работа опубликована 2 ноября в Nature Chemical Biology. Исследование находится на ранней доклинической стадии, соединение проверяли на клеточных культурах. eurekalert.org
eurekalert.orgeurekalert.orgОткрыть источник ↗
Старший автор работы — доктор Лукас Доу, профессор биохимии в медицине и член онкологического центра Сэнди и Эдварда Мейер. Первый автор, доктор Джилл Циммерман, во время исследования была докторанткой в лаборатории Доу.
Парные ферменты и слабое место WNT-опухолей
Гиперактивность WNT-пути наблюдается почти при всех колоректальных раках, более чем при половине раков молочной железы и в заметной доле раков печени, лёгких, предстательной железы, кожи, кости и гинекологических раков. Подавить WNT-сигнал, не повредив нормальные клетки, давно не удавалось. Один из подходов нацелен на два поддерживающих WNT фермента — танкиразы TNKS1 и TNKS2, но ингибирование обоих может вредить и здоровым клеткам, а экспериментальные ингибиторы танкираз в первых клинических испытаниях вызывали побочные эффекты, ограничивающие дозу.
Авторы обнаружили, что в части раковых клеток для влияния на WNT-сигнал достаточно подавить один TNKS2. Большинство опухолей претерпевает крупные делеции ДНК, и одна из самых частых удаляет ген TNKS1. Раковой клетке это не вредит, поскольку TNKS2 выполняет ту же функцию. Но клетка становится зависимой от TNKS2, поэтому препарат, ингибирующий только TNKS2, может ослабить или убить такие клетки, не затрагивая здоровые, содержащие TNKS1. eurekalert.org
eurekalert.orgeurekalert.orgОткрыть источник ↗ Концепцию подтвердили, избирательно подавив TNKS2 генетическими методами.
Разработка селективного ингибитора
Создать ингибитор TNKS2, слабо влияющий на TNKS1, было непросто: активные центры двух ферментов практически одинаковы. Вместе с вычислительными и медицинскими химиками команда построила дизайн на небольших различиях в структуре ферментов. Скрининг соединений, созданных по этой стратегии, дал одно, которое подавляет TNKS2 примерно в 30 раз сильнее, чем TNKS1.
В опытах в чашках соединение подавляло рост раковых клеток с частичной или полной потерей TNKS1. На рост клеток с нормальным количеством TNKS1 оно не влияло.
Теперь лаборатория намерена создать соединение следующего поколения с лучшими лекарственными свойствами, опираясь на детальные структурные модели TNKS1 и TNKS2, построенные в конце работы. Если такое соединение хорошо покажет себя в полных доклинических испытаниях, авторы надеются перейти к клиническим. eurekalert.org
eurekalert.orgeurekalert.orgОткрыть источник ↗ «Работы ещё много, но пока это выглядит редким примером того, как генетику опухолевых клеток можно использовать, чтобы воздействовать на них и не затрагивать нормальные», — сказал Доу.
