Снижение активности мевалонатного пути ослабило регуляторные T-клетки при стеатозе печени у мышей
Исследователи выявили молекулярный механизм истощения DNTreg-клеток печени при метаболически ассоциированном стеатозе на мышах и клетках пациентов.
Нарушение мевалонатного пути снижает выживаемость и супрессивную активность дважды негативных регуляторных T-клеток (DNTreg) при стеатозной болезни печени, ассоциированной с метаболической дисфункцией (MASLD), сообщили авторы исследования в журнале Science Advances science.org
Science Advancesscience.orgОткрыть источник ↗.
Ученые установили, что экспрессия фермента ГМГ-КоА-редуктазы (HMGCR) и активность мевалонатного пути существенно снижены в DNTreg-клетках мышей и образцах пациентов с MASLD. Это угнетение прямо коррелирует с потерей иммуносупрессивной способности клеток, поддерживающих гомеостаз органа. По данным авторов, накапливающаяся в ткани печени арахидоновая кислота подавляет выработку HMGCR в DNTreg.
Метаболит геранилгеранилпирофосфат (GGPP), образующийся при участии HMGCR, обеспечивает геранилгеранилирование белка RAC1. Модификация способствует связыванию RAC1 с митохондриальной протеазой CLPX, что стабилизирует функцию митохондрий и регуляторную активность лимфоцитов. При адоптивном переносе DNTreg с мутацией Pggt1b+/− мышам с MASLD терапевтический эффект оказался заметно ниже, чем при введении клеток дикого типа.
