Verve Therapeutics: одна доза редактора оснований снизила ANGPTL3 у приматов более чем на 90% три года
Авторы сообщили: адениновый редактор оснований CRISPR в GalNAc-липидных наночастицах отключил ANGPTL3 в печени мышей и приматов; идёт первое испытание на людях.
Исследователи Verve Therapeutics, дочерней компании Eli Lilly and Company (Бостон), совместно с коллегами из Mount Sinai и Пенсильванского университета описали в Nature возможный подход к снижению липидов крови за один курс. Инфузия направляющей РНК и мРНК, кодирующей адениновый редактор оснований CRISPR, в GalNAc-липидной наночастице приводит к устойчивой инактивации гена ANGPTL3 с избирательностью к печени. У нечеловекообразных приматов одна доза дала среднее снижение циркулирующего белка ANGPTL3 более чем на 90%, устойчивость подтверждена до 3 лет nature.com
Naturenature.comОткрыть источник ↗.
Мишень и доставка
Концентрации холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП-Х) и богатых триглицеридами липопротеинов относятся к ведущим факторам риска атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний. Авторы отмечают, что, несмотря на несколько одобренных липидснижающих препаратов, большинство пациентов не достигают целевых уровней липидов при хронической модели лечения.
ANGPTL3 — известный фактор, повышающий концентрации ЛПНП-Х и триглицеридов. Редактор оснований вносит замену пары оснований ДНК в целевом локусе ANGPTL3, а GalNAc-липидная наночастица направляет редактирование в печень.
Безопасность и результаты по липидам
Анализ в клетках печени человека in vitro подтвердил заданную замену в целевом локусе. По данным авторов, не обнаружено внецелевого редактирования ни в одном из примерно 3000 кандидатных сайтов, как и структурных вариантов, связанных с обработкой nature.com
Naturenature.comОткрыть источник ↗.
Целевая инактивация ANGPTL3 у нечеловекообразных приматов хорошо переносилась. В моделях гиперлипидемии у мышей и приматов инактивация гена сопровождалась снижением ЛПНП-Х примерно на 40–50% и триглицеридов на 50–70%.
Стадия работы
Представленные в статье результаты получены в клеточных и животных исследованиях. По словам авторов, они стали научной основой для начала продолжающегося первого клинического испытания на людях у пациентов с рефрактерными синдромами гиперлипидемии.
