BCLAF1 поддерживает сплайсинг ATF4 при остром миелоидном лейкозе: опыты на клеточных линиях и мышах
В линиях клеток человека и на мышиных моделях BCLAF1 поддерживал экспрессию ATF4 и синтез аминокислот; его снижение повышало чувствительность к венетоклаксу.
В журнале Science Advances сообщили, что BCL2-ассоциированный транскрипционный фактор 1 (BCLAF1) регулирует развитие острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) через контроль обработки мРНК. Работа выполнена на линиях клеток ОМЛ человека и на мышиных моделях ОМЛ. doi.org
Science Advancesdoi.orgОткрыть источник ↗ Авторы отмечают, что мутационный ландшафт ОМЛ изучен хорошо, а негенетические процессы, поддерживающие лейкозные клетки, понятны хуже.
Сплайсинг и ATF4
BCLAF1 физически связывается с core-компонентами сплайсосомы и регулирует альтернативный сплайсинг, преимущественно влияя на ретенцию интронов. doi.org
Science Advancesdoi.orgОткрыть источник ↗ По данным авторов, BCLAF1 необходим для продуктивного сплайсинга мРНК активирующего транскрипционного фактора 4 (ATF4), что поддерживает уровень белка ATF4.
doi.org
Science Advancesdoi.orgОткрыть источник ↗
Метаболизм и венетоклакс
Потеря BCLAF1 снижала уровень белка ATF4, приводила к понижению экспрессии его метаболических генов-мишеней и нарушала de novo синтез аминокислот. doi.org
Science Advancesdoi.orgОткрыть источник ↗ Снижение содержания BCLAF1 также повышало чувствительность клеток ОМЛ к венетоклаксу, ингибитору BCL-2, применяемому в клинике.
doi.org
Science Advancesdoi.orgОткрыть источник ↗
Авторы описывают это как ранее не известную роль BCLAF1 в координации сплайсинга мРНК и метаболической адаптации при ОМЛ и указывают на его потенциал как терапевтической мишени. Находку они относят к пересечению двух признаков опухолей, аберрантного сплайсинга РНК и перестройки метаболизма, механистическая связь между которыми оставалась неясной. Данные получены на клеточных линиях и на мышах.
