KIZ: мутации ZC4H2 дают у мышей одинаковый когнитивный дефицит через противоположные механизмы синапса

Группа под руководством д-ра Шэн Нэньиня из Куньминского института зоологии (KIZ) Китайской академии наук показала, что разные патогенные мутации гена ZC4H2 могут вызывать почти одинаковые когнитивные нарушения через диаметрально противоположные синаптические механизмы, сообщает news-medical.net. Работа опубликована в Neuron 5 ноября news-medical.netnews-medical.netnews-medical.netОткрыть источник ↗. ZC4H2-ассоциированное редкое заболевание (ZARD) проявляется интеллектуальной недостаточностью, задержкой развития, мышечной слабостью и другими неврологическими или физическими отклонениями. Авторы предлагают рассматривать его как спектр состояний, а не как болезнь с единым механизмом news-medical.netnews-medical.netnews-medical.netОткрыть источник ↗.

Два класса мутаций ZC4H2

Ранее команда показала, что ZC4H2 регулирует возбуждающую синаптическую активность, влияя на стабильность субъединиц AMPA-рецепторов GluA1 и GluA2. В новом исследовании в клетках N2A экспрессировали ZC4H2 дикого типа и 23 патогенных варианта. Один класс утратил способность регулировать GluA1/GluA2 (потеря функции). Другой сохранил регуляцию AMPA-рецепторов, но аномально подавлял субъединицы α1/β1 тормозных GABAA-рецепторов (приобретение функции) news-medical.netnews-medical.netnews-medical.netОткрыть источник ↗.

Записи с срезов гиппокампа подтвердили, что эти классы нарушают соответственно тормозную и возбуждающую передачу. Затем исследователи создали две knock-in линии мышей с типичными пациентскими мутациями: ZC4H2 L66H/y и ZC4H2 R213W/y. У обеих были нарушены распознавание нового объекта, социальная память и пространственное обучение, при этом явных двигательных нарушений и тревожности не было. У мышей L66H ослаблена ГАМКергическая передача и нарушена тормозная долговременная потенциация (LTP). У мышей R213W усилена AMPAR-опосредованная возбуждающая передача и нарушена возбуждающая LTP news-medical.netnews-medical.netnews-medical.netОткрыть источник ↗.

Разные пути убиквитинлигаз

С помощью проксимального мечения TurboID команда связала расхождение с двумя путями E3-убиквитинлигаз. Мутант L66H образовал новое взаимодействие с makorin ring finger protein 2 (MKRN2), которая способствует полиубиквитинированию и дестабилизации субъединиц GABAA-рецепторов. Мутант R213W нарушил взаимодействие ZC4H2 с ring finger protein 220 (RNF220), что снизило стабильность RNF220 и уменьшило убиквитинирование субъединиц AMPA-рецепторов news-medical.netnews-medical.netnews-medical.netОткрыть источник ↗.

Генетическое восстановление оказалось специфичным. Нокаут MKRN2 в возбуждающих нейронах переднего мозга восстановил только модель L66H, а устойчивый к деградации вариант RNF220 — только модель R213W. У мышей агонист GABAA мусцимол восстановил тормозную передачу и когнитивные функции у животных L66H, но не подействовал на R213W. Антагонист AMPAR перампанел дал обратный результат news-medical.netnews-medical.netnews-medical.netОткрыть источник ↗.

По мнению исследователей, результаты говорят в пользу выбора вмешательства по конкретной мутации, а не только по диагнозу. Они отмечают, что известно более 2500 генов интеллектуальной недостаточности news-medical.netnews-medical.netnews-medical.netОткрыть источник ↗.