Одноклеточный атлас сердечной дифференцировки выделил 610 некодирующих вариантов риска ВПС

Исследователи опубликовали в Science Advances одноклеточный мультиомный атлас сердечной дифференцировки человека. Его построили совместным профилированием H3K27ac, H3K27me3, H3K4me3 и транскриптомов в отдельных клетках doi.orgScience Advancesdoi.orgОткрыть источник ↗. С его помощью авторы разделили цис-регуляторные элементы на шесть состояний хроматина doi.orgScience Advancesdoi.orgОткрыть источник ↗.

Это позволило выделить 610 некодирующих вариантов, связанных с врождёнными пороками сердца (ВПС). Варианты обогащены в линиевых и состояние-специфичных регуляторных элементах, включая репрессивные и бивалентные области doi.orgScience Advancesdoi.orgОткрыть источник ↗.

Команда внесла выбранные варианты методом CRISPR knockin. По данным работы, это изменило экспрессию соседних генов и нарушило сердечную дифференцировку doi.orgScience Advancesdoi.orgОткрыть источник ↗.

Подробно изучили один вариант, помеченный Polycomb, рядом с ETS1 (ETS proto-oncogene 1). Он вызвал локальную потерю H3K27me3, прирост H3K27ac и повышение экспрессии ETS1 doi.orgScience Advancesdoi.orgОткрыть источник ↗. На ранних стадиях дифференцировка сместилась к предшественникам второго сердечного поля с эпителиальными признаками. В итоге образовались высокомигрирующие ETS1-положительные гладкомышечные клетки сосудов doi.orgScience Advancesdoi.orgОткрыть источник ↗.

Авторы описывают работу как одноклеточную систему состояний хроматина для интерпретации некодирующих вариантов риска ВПС. Они также сообщают о программе, управляемой ETS1, которая связывает нарушенную регуляцию Polycomb в некодирующих вариантах с аберрантным выбором судьбы гладкомышечных клеток сосудов при кардиогенезе человека doi.orgScience Advancesdoi.orgОткрыть источник ↗.