Ингибитор METTL3 STM2457 с энзалутамидом подавил рост устойчивого рака простаты in vivo
Описан m6A-зависимый механизм усиления трансляции ARv7 при устойчивом к энзалутамиду раке простаты; в экспериментах in vivo его блокировали.
В статье Science Advances описано, как устойчивый к энзалутамиду рак простаты поддерживает синтез варианта 7 андрогенового рецептора (ARv7), конститутивно активного фактора транскрипции, который движет прогрессирование болезни. Авторы определили мРНК ARv7 как транскрипт с модификациями N6-метиладенозином (m6A). doi.org
Science Advancesdoi.orgОткрыть источник ↗ Лечение энзалутамидом усиливало METTL3-зависимое m6A-метилирование мРНК ARv7 по сайту A1177.
doi.org
Science Advancesdoi.orgОткрыть источник ↗
Белок-«читатель» YTHDC2 распознаёт эту метку, что, по данным авторов, повышает эффективность трансляции ARv7. doi.org
Science Advancesdoi.orgОткрыть источник ↗ Устойчивые опухоли также показали повышенный метаболизм лактата. Он регулировал транскрипцию AR через эпигенетические модификации промотора по H3K9 и H3K14.
doi.org
Science Advancesdoi.orgОткрыть источник ↗ Реактивированный AR демонстрировал усиленное фазовое разделение и повышал экспрессию YTHDC2 на уровне транскрипции, замыкая контур.
doi.org
Science Advancesdoi.orgОткрыть источник ↗
Эксперименты in vivo показали, что воздействие на ось METTL3-YTHDC2-ARv7 подавляет прогрессирование устойчивой к энзалутамиду болезни. Ингибитор METTL3 STM2457 в сочетании с энзалутамидом тормозил рост опухоли, а токсичности авторы не наблюдали. doi.org
Science Advancesdoi.orgОткрыть источник ↗ Результаты получены в доклинических экспериментах.
Авторы отмечают, что транскрипт ARv7 редок при кастрационно-резистентном раке простаты, и это ограничивало признание его прогностической ценности. Они полагают, что клиническую пользу ARv7 стоит пересмотреть с учётом его m6A-зависимой регуляции трансляции. doi.org
Science Advancesdoi.orgОткрыть источник ↗
