Биологи Джорджтауна и UPenn открыли быстрый механизм регуляции эпителия через FOXO1 на мышах

Ученые из Джорджтаунского университета и Пенсильванского университета описали неклассический молекулярный каскад регуляции проницаемости эпителиального барьера, опубликовав данные в журнале Nature Communications. Защитный слой клеток традиционно считался уязвимым к бактериям в основном из-за медленного транскрипционного ответа или протеолитического расщепления адгезивных контактов. Эксперименты на трехмерных микрофлюидных устройствах и мышиных моделях in vivo показали, что бактерии и липополисахариды вызывают быструю потерю барьерной функции без участия транскрипции генов или протеолиза nature.comNature Communicationsnature.comОткрыть источник ↗.

Перемещение белков и разрушение контактов

Под действием бактериальных стимулов фактор транскрипции FOXO1 быстро перемещается в клеточное ядро, после чего мембранный белок E-кадгерин перераспределяется в цитоплазму. Внесение патогенов усиливает связывание FOXO1 с β-катенином и стимулирует фосфорилирование β-катенина по остатку Tyr654. Этот процесс приводит к распаду комплекса β-катенин–E-кадгерин и резкому росту проницаемости эпителиального пласта.

Генетическое сохранение целостности барьера

Искусственной экспрессии FOXO1 исключительно внутри ядра оказалось достаточно, чтобы полностью воспроизвести разрушение эпителия даже без воздействия патогенов. Напротив, принудительное удержание FOXO1 в цитоплазме или тканеспецифичный нокаут гена Foxo1 в эпителии мышей предотвратили утечку и сохранили локализацию E-кадгерина и β-катенина на мембране при бактериальной атаке. Авторы охарактеризовали пространственно-временную ось FOXO1–β-катенин–E-кадгерин как самостоятельный механизм экстренного контроля проницаемости тканей.