Перепрограммирование опухолевых клеток в cDC1 вызвало сборку лимфоидных структур на мышах
Исследователи индуцировали иммуногенные третичные лимфоидные структуры в пяти моделях опухолей, преодолев устойчивость к иммунотерапии на мышах.
Перепрограммирование клеток опухоли в подобие обычных дендритных клеток 1-го типа (cDC1-подобные клетки) запускает формирование третичных лимфоидных структур (TLS) и ремоделирует микроокружение опухоли, сообщается в журнале Immunity исследователями под руководством Лундского университета sciencedirect.com
Immunitysciencedirect.comОткрыть источник ↗. Эксперименты проводились in vitro и in vivo на мышиных моделях пяти типов злокачественных новообразований с различными генетическими профилями: меланомы, колоректального рака, рака мочевого пузыря, молочной железы и поджелудочной железы.
Механизм сборки иммуногенных ниш
Третичные лимфоидные структуры представляют собой внутриопухолевые скопления иммунных клеток, ассоциированные с лучшим ответом пациентов на иммунотерапию. Авторы установили, что cDC1-подобные клетки активируют сигнальные каскады лимфотоксина, фактора некроза опухоли (TNF) и интерферонов. Через молекулы MHC I класса и рецептор CD40 модифицированные клетки вступают в раннее взаимодействие с T-лимфоцитами, индуцируя иммуногенные TLS с герминативными центрами, экспрессирующими маркер BCL6, независимо от эндогенных дендритных клеток.
Пространственное позиционирование внутри опухоли определяло функциональные состояния cDC1-подобных клеток. Подвижные клетки с фенотипом DC-LAMP+ CCR7+ формировали ядро иммунных ниш, обогащенных CD4+ и CD8+ T-лимфоцитами, а также B-лимфоцитами, что авторы подтвердили в образцах мышиных и человеческих опухолей.
Системный иммунитет и устойчивость
Индуцированные лимфоидные структуры поддерживали локальный T- и B-клеточный ответ и обеспечивали системное распространение противоопухолевого иммунитета sciencedirect.com
Immunitysciencedirect.comОткрыть источник ↗. Это проявилось в экспансии общих клонотипов T-клеточных рецепторов в удаленные очаги, не подвергавшиеся прямой обработке.
По заявлению авторов, технология клеточного перепрограммирования показывает способ преодоления первичной резистентности солидных опухолей к иммунотерапии. Дальнейшие этапы исследований авторы связывают с изучением сигналов, поддерживающих стабильность TLS во времени, и тестированием комбинаций с существующими иммунопрепаратами.
