Latus Bio: генная терапия LTS-201 снижает MSH3 у приматов и мышей при болезни Гентингтона

Компания Latus Bio Inc. (Филадельфия, США) опубликовала в Nature Communications рецензируемое исследование в поддержку подхода генной терапии болезни Гентингтона, нацеленного на белок репарации ДНК MSH3, сообщает mychesco.com mychesco.commychesco.commychesco.comОткрыть источник ↗. Работа сочетает данные о течении болезни у людей, компьютерное моделирование и опыты на животных. Авторы проверяли, может ли снижение MSH3 отсрочить симптомы и сохранить неврологические функции.

Экспериментальный препарат LTS-201 находится на доклинической стадии. Исследование служит основой стратегии компании, а не доказательством эффекта у пациентов.

Механизм и доставка

Стратегия направлена на соматическую нестабильность — процесс, при котором унаследованные повторяющиеся последовательности ДНК со временем увеличиваются в клетках. Эта экспансия всё чаще связывается с началом и прогрессированием болезни. В отличие от подходов, сосредоточенных на белке гентингтине, метод Latus Bio нацелен на механизм репарации ДНК, который способствует дальнейшему росту мутации в уязвимых нейронах.

LTS-201 использует модифицированный аденоассоциированный вирус (AAV) для доставки искусственной микроРНК, снижающей экспрессию MSH3 в определённых клетках мозга. Вектор AAV-DB-3 разработан для адресации к средним шипиковым нейронам стриатума и проекционным нейронам коры головного мозга mychesco.commychesco.commychesco.comОткрыть источник ↗.

Данные на животных и модель

У нечеловекообразных приматов LTS-201 снижал уровень матричной РНК MSH3 на 48–94% в зависимости от дозы более чем в 90% исследованных средних шипиковых нейронов. На мышиной модели болезни Гентингтона авторы наблюдали дозозависимое снижение соматической нестабильности в стриатуме.

Авторы также построили компьютерную модель на основе данных о естественном течении болезни у людей и измерений соматической экспансии в нейронах человека. Симуляции показали, что существенное и устойчивое снижение MSH3 может отсрочить начало моторных симптомов и замедлить клиническое ухудшение на годы. Более раннее вмешательство, по расчётам, может дать выигрыш в десятилетия. Смоделированное изменение скорости ухудшения по шкале cUHDRS составило от примерно 50% до более чем 120% относительно естественного течения.

Модель также предсказала, что более глубокое подавление в меньшей доле уязвимых нейронов может быть эффективнее слабого подавления в большей доле mychesco.commychesco.commychesco.comОткрыть источник ↗. Эти оценки — компьютерные прогнозы, а не подтверждённые клинические результаты.

Чжан-Хо Дж. Ча, директор по науке и медицине Latus Bio и один из ответственных авторов, заявил, что работа создаёт трансляционную основу, связывающую снижение MSH3 с уменьшением соматической нестабильности. Исследователи отмечают, что модель можно применить и к другим заболеваниям с экспансией повторов, включая X-сцепленную дистонию-паркинсонизм и миотоническую дистрофию 1 типа.