Рентгеновская структура антитела RM1-38 с пептидом HVR1 вируса гепатита C показывает гибкий щит

Структурное исследование гипервариабельной области 1 (HVR1) гликопротеина E1E2 вируса гепатита C опубликовано в Proceedings of the National Academy of Sciences. HVR1 быстро мутирует и экранирует консервативные нейтрализующие эпитопы, что способствует уходу вируса от иммунного ответа pnas.orgProceedings of the National Academy of Sciencespnas.orgОткрыть источник ↗. Во всех опубликованных структурах E1E2 и E2 С-концевая часть HVR1 (остатки 394–411) остаётся неразрешённой. Авторы использовали нейтрализующее антитело RM1-38, которое связывает остатки 399–409; этот участок они называют антигенным сайтом 399 (AS399).

Структура и гибкость HVR1

Кристаллическая структура Fab-фрагмента RM1-38 с пептидом HVR1 AS399 в сочетании с мутагенезом показала молекулярную основу штамм-специфичного распознавания и нейтрализации этим антителом. Электронная микроскопия с негативным контрастированием (nsEM) и конкурентный иммуноферментный анализ показали, что HVR1 выраженно гибкая по конформации, даже когда с E1E2 связаны другие нейтрализующие антитела.

Влияние на нейтрализацию и связывание рецепторов

В тестах нейтрализации вируса, где RM1-38 сочетали с широко нейтрализующими антителами, RM1-38 проявил с ними антагонистический эффект. RM1-38 также снижал связывание E1E2 с клетками, экспрессирующими скавенджер-рецептор SR-BI, зависимый от HVR1. На связывание с тетраспанином CD81 он не влиял.

По сообщению авторов, результаты поддерживают модель, в которой HVR1 работает как динамический щит. В этой модели её конформационная пластичность участвует и во взаимодействии с рецепторами, и в уходе от гуморального иммунитета при персистирующей инфекции pnas.orgProceedings of the National Academy of Sciencespnas.orgОткрыть источник ↗. Работа объединяет рентгеновскую кристаллографию, электронную микроскопию и лабораторные тесты связывания и нейтрализации.