Цинацигуат восстановил очистку крови в печени стареющих крыс и снизил бета-амилоид на 50%

Исследователи из Университета Южной Калифорнии восстановили фильтрационную функцию печени и вдвое снизили концентрацию бета-амилоида 40 в крови двухлетних крыс с помощью экспериментального вещества цинацигуат, о чем сообщает Journal of Biological Chemistry doi.orgJournal of Biological Chemistrydoi.orgОткрыть источник ↗. После двухнедельного курса концентрация белкового фрагмента, ассоциированного с болезнью Альцгеймера, вернулась к показателям четырехмесячных животных.

В здоровой печени крупные макромолекулы проникают в пространство Диссе через отверстия (фенестры) в синусоидальных эндотелиальных клетках печени (LSEC). С возрастом количество фенестр резко сокращается — развивается псевдокапилляризация, что препятствует контакту гепатоцитов с крупными липопротеинами, переносящими большую часть циркулирующего бета-амилоида. Ежедневное введение активатора растворимой гуанилатциклазы цинацигуата восстановило пористость эндотелия doi.orgJournal of Biological Chemistrydoi.orgОткрыть источник ↗. Кроме того, терапия снизила уровень липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), хотя эти частицы имеют малый диаметр (20–30 нм) и способны преодолевать барьер даже при дефенестрации.

Межклеточная коммуникация

Для объяснения клиренса ЛПНП авторы изучили паракринное взаимодействие между эндотелием и гепатоцитами. Изолированные первичные гепатоциты практически не захватывали бета-амилоид 40 и ЛПНП, однако инкубация в кондиционированной среде от LSEC молодых крыс сохраняла эту способность doi.orgJournal of Biological Chemistrydoi.orgОткрыть источник ↗. Среда от клеток старых крыс захват не стимулировала, но предварительное лечение старых животных цинацигуатом вернуло эндотелию способность активировать соседние клетки.

Роль фактора роста HB-EGF

Молекулярный анализ показал, что ключевым сигнальным фактором выступает гепарин-связывающий эпидермальный фактор роста (HB-EGF) doi.orgJournal of Biological Chemistrydoi.orgОткрыть источник ↗. Стареющие LSEC продолжают синтезировать предшественник HB-EGF, но прекращают его секрецию во внеклеточную среду. Цинацигуат восстановил выделение растворимого HB-EGF, что вернуло на поверхность мембран гепатоцитов рецепторы LDLR и LRP1 doi.orgJournal of Biological Chemistrydoi.orgОткрыть источник ↗. Авторы подчеркивают, что влияние стимуляции печеночного клиренса на патологические процессы непосредственно в тканях мозга требует дальнейших исследований.