Платформа на стволовых клетках связала диастолу in vitro с возрастом дебюта кардиомиопатии TNNI3

Группа под руководством Дэвида У. Штаудта, Питера П. К. Трана и Марка Мерколы создала высокопроизводительную платформу на кардиомиоцитах, полученных из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток человека, чтобы измерять эффекты вариантов в гене сердечного тропонина I (TNNI3). По данным первоисточника на doi.org, платформа регистрирует систолическую и диастолическую силу сокращения вместе с обработкой кальция. Работа опубликована в Nature Cardiovascular Research. Все результаты получены на клеточных культурах, а не на сердце пациентов. nature.comdoi.orgnature.comОткрыть источник ↗

Почему трудно интерпретировать варианты

Рутинное генетическое тестирование пациентов с кардиомиопатией выявило множество причинных вариантов. Однако в большинстве случаев влияние варианта на физиологическую функцию и клинический исход остаётся неясным. Авторы предложили закрыть этот пробел функциональным измерением, применимым к каждому варианту отдельно.

Для этого варианты TNNI3 вводили в культивируемые клетки сердца с помощью лентивирусной платформы доставки. Каждый вариант описывали профилем, объединяющим измерения сократимости и кальциевых транзиентов.

Классификация вариантов и сравнение с клиникой

Объединив сократимость и кальциевую сигнализацию, авторы, по их сообщению, точно отделили патогенные варианты TNNI3 от непатогенных. Кластерный анализ сопоставил найденные у пациентов варианты неопределённой значимости с эталонными патогенными и непатогенными вариантами. Это позволило охарактеризовать патогенные эффекты таких вариантов по конкретным нарушениям сократимости и обработки кальция. nature.comdoi.orgnature.comОткрыть источник ↗

Затем команда сравнила измерения in vitro с клинической картиной пациентов с кардиомиопатией TNNI3 из одного центра. Диастолическая функция in vitro коррелировала с возрастом дебюта, показателем тяжести болезни: коэффициент детерминации R2 = 0.6.

Авторы заявляют, что возможность описывать эффекты вариантов in vitro так, чтобы они коррелировали с клиническими исходами, должна помочь выявить механизмы разной тяжести болезни и способствовать поиску классоспецифичных методов лечения. Клинические данные получены в одном центре, а платформа пока остаётся экспериментальной клеточной системой.

Исходные данные по сократимости и кальцию, аннотация контроля качества и скрипты анализа размещены на Zenodo. Серии исходных изображений доступны у авторов по обоснованному запросу. nature.comdoi.orgnature.comОткрыть источник ↗