Сфериаурантин A из почвенной бактерии подавляет малярийный плазмодий в лабораторных культурах

Группа под руководством Шантал Д. Бейдер и Бена Шена из Herbert Wertheim UF Scripps Institute (Флорида) вместе с Дженнифер Э. Коллинз и Дебопамом Чакрабарти из University of Central Florida описала три ранее неизвестных соединения, названных сфериаурантинами (SPA). Работа опубликована в Journal of the American Chemical Society. Соединения получены из почвенной бактерии рода Sphaerisporangium, которая десятилетиями хранилась в холоде в коллекции штаммов acs.orgJournal of the American Chemical Societyacs.orgОткрыть источник ↗. Это гликозилированные поликетиды типа II, а результаты получены только в лабораторных экспериментах.

Скрининг и структура

Поиск был вызван распространением устойчивости у возбудителя малярии Plasmodium falciparum. Актинобактерии (Actinomycetota) в ходе эволюции научились производить множество структурно разных природных продуктов для защиты от почвенных простейших, поэтому они считаются вероятным источником антиплазмодийных соединений. Авторы сообщают о селективном подавлении P. falciparum пятью различными семействами природных продуктов, среди которых и SPA.

Исследователи проверили очищенные природные продукты и экстракты штаммов актинобактерий, а затем отложили те, что повреждали клетки человека. Бактерию-продуцента вновь вырастили, подобрали питательную среду для увеличения выхода и выделили соединения в виде ярко-оранжевых порошков. Структуры установили методами масс-спектрометрии и ЯМР, дериватизацией дезоксигексозных фрагментов со сравнением с эталонами и квантово-химическими расчётами сдвигов ЯМР и спектров электронного циркулярного дихроизма. Ещё два штамма коллекции несут те же гены биосинтеза.

По данным авторов, псевдодимерная структура, характерная для SPA и, вероятно, формирующаяся на поздней стадии биосинтеза, существенна для активности в низких наномолярных концентрациях acs.orgJournal of the American Chemical Societyacs.orgОткрыть источник ↗.

Активность и открытые вопросы

SPA A быстро убивает паразита и действует на всех внутриэритроцитарных стадиях. Он эффективен и на печёночной стадии, с которой бессимптомно начинается инфекция. Соединение подавляло штамм, уже устойчивый к нескольким препаратам.

При длительном непрерывном воздействии соединения на паразитов повторного роста не наблюдали. Его проверили и на линиях с известными мутациями устойчивости: ни одна из них не ушла от его действия. Авторы заключают, что механизм действия, скорее всего, отличается от существующих противомалярийных средств, таких как хлорохин и артемизинин.

Молекулярная мишень SPA A в паразите пока неизвестна, и её определение названо следующим шагом команды. Авторы называют SPA A перспективной основой для дальнейшей разработки противомалярийных средств, но не лечением acs.orgJournal of the American Chemical Societyacs.orgОткрыть источник ↗.