Университет Портсмута: ТФО с основанием Z снизили активность промотора MYC на 50–80%
Олигонуклеотиды, образующие триплексы, с синтетическим основанием Z связались с GC-богатыми элементами промотора MYC и снизили его активность в лабораторных опытах.
Группа под руководством доктора Дэвида Раслинга из Университета Портсмута показала, что олигонуклеотиды, образующие триплексы (TFO), с синтетическим нуклеооснованием Z снижают активность промотора гена MYC на 50–80% в лабораторных экспериментах. Работа опубликована в Nucleic Acids Research в октябре 2026 года doi.org
Nucleic Acids Researchdoi.orgОткрыть источник ↗. MYC — ген, связанный с ростом многих видов рака при его избыточной активности.
Почему GC-богатую ДНК трудно адресовать
GC-богатые участки генов трудно адресовать из-за высокой стабильности дуплекса, повторяющихся последовательностей и склонности к образованию альтернативных структур ДНК doi.org
Nucleic Acids Researchdoi.orgОткрыть источник ↗. TFO — программируемые молекулы, узнающие определённые последовательности ДНК. Однако природные нуклеооснования плохо узнают пары G-C в условиях клетки, и это ограничивало применение TFO
doi.org
Nucleic Acids Researchdoi.orgОткрыть источник ↗.
Авторы использовали параллельно связывающиеся TFO с 6-амино-5-нитропиридин-2-оном (Z). Это основание узнаёт пары G-C независимо от pH doi.org
Nucleic Acids Researchdoi.orgОткрыть источник ↗. По данным Университета Портсмута, Z доступно коммерчески, поэтому лабораториям не нужно синтезировать его самостоятельно.
Результаты на промоторе MYC
Исследователи выбрали два структурно разных регуляторных элемента промотора MYC. TFO с Z образовали на обоих стабильные, селективные к последовательности триплексы doi.org
Nucleic Acids Researchdoi.orgОткрыть источник ↗. Активность промотора снизилась на 50–80% в эписомных репортерных тестах и на эндогенных локусах гена
doi.org
Nucleic Acids Researchdoi.orgОткрыть источник ↗.
Сильнее всего активность подавлялась на GC-богатом элементе, который образует квадруплекс и служит структурным узлом для привлечения транскрипционных факторов doi.org
Nucleic Acids Researchdoi.orgОткрыть источник ↗. По данным университета, модифицированные молекулы показали результат лучше, чем немодифицированная ДНК и несколько прежних подходов к тем же участкам.
Авторы заявляют, что это первая демонстрация того, что одной модификации нуклеооснования достаточно, чтобы параллельно связывающиеся TFO подавляли экспрессию эндогенного гена doi.org
Nucleic Acids Researchdoi.orgОткрыть источник ↗. Они называют это общей стратегией для воздействия на GC-богатые регуляторные элементы через программируемое узнавание ДНК
doi.org
Nucleic Acids Researchdoi.orgОткрыть источник ↗.
Раслинг отметил, что большинство лекарств действует на белки, а работа с ДНК затрагивает начало процесса, причём в клетке всего две копии гена. Университет добавляет, что молекулы могут служить исследовательским инструментом для временного отключения отдельных генов. Там же сообщают, что до применения технологии у пациентов нужны дальнейшие исследования.
