NUS Medicine: белок DUSP4 поддерживает CD8+ Т-клетки и усиливает CAR-T при колоректальном раке у мышей
У мышей отсутствие DUSP4 ослабляло CD8+ Т-клетки и усиливало рост опухолей толстой кишки; повышение его активности улучшало CAR-T в доклинической модели.
Исследователи из Медицинской школы Йонг Лу Лин Национального университета Сингапура (NUS Medicine) и их коллеги сообщили, что фосфатаза DUSP4 помогает CD8+ Т-клеткам сохранять противоопухолевую функцию при колоректальном раке. Работа под руководством доцента Чжан Юнлян опубликована в Nature Communications, дата статьи — 15 августа 2026 года doi.org
Nature Communicationsdoi.orgОткрыть источник ↗. Эксперименты проведены на моделях у мышей и на клетках человека; авторы также использовали клинические данные.
DUSP4 и функция CD8+ Т-клеток
DUSP4 относится к фосфатазам двойной специфичности: они удаляют фосфатные группы с остатков серина/треонина и тирозина белков. В моделях колоректального рака у самцов мышей, индуцированного AOM/DSS, полный дефицит DUSP4 усиливал развитие опухолей и ослаблял противоопухолевый иммунитет, опосредованный CD8+ Т-клетками doi.org
Nature Communicationsdoi.orgОткрыть источник ↗. По данным авторов, такие клетки вырабатывали меньше цитотоксических молекул и чаще проявляли признаки истощения.
Команда также проанализировала опухолевую ткань 105 пациентов с колоректальным раком. Более низкая экспрессия DUSP4 была связана с меньшей общей выживаемостью, схожая тенденция наблюдалась в независимом наборе данных doi.org
Nature Communicationsdoi.orgОткрыть источник ↗. Удаление DUSP4 из раковых клеток почти не влияло на результат, тогда как его потеря в клетках кроветворного ряда ослабляла ответ CD8+ Т-клеток и усиливала развитие опухолей у мышей. Авторы делают вывод, что DUSP4 действует преимущественно на иммунные клетки.
Путь ERK2–KLF2 и CAR-T-клетки
По механизму, нокаут DUSP4 повышал опосредованную ERK2 экспрессию Klf2 — регулятора активации Т-клеток. Это, в свою очередь, подавляло цитотоксические программы, зависящие от KLF2 doi.org
Nature Communicationsdoi.orgОткрыть источник ↗.
Чтобы проверить практическое применение, исследователи с помощью CRISPR-активации (CRISPRa) повысили активность DUSP4 в человеческих анти-CD19 CAR-T-клетках. В ксенотрансплантационной модели у мышей с клетками колоректального рака, несущими CD19, изменённые клетки лучше размножались и проявляли более сильную цитотоксичность, чем стандартные CAR-T-клетки. Опухоли у получавших их животных были меньше и легче doi.org
Nature Communicationsdoi.orgОткрыть источник ↗.
Ограничения результата
Авторы подчёркивают, что данные по CAR-T получены на доклиническом этапе. Раковые клетки в модели были модифицированы так, чтобы нести CD19 — мишень CAR-T, и для клинической оценки подхода нужны дальнейшие исследования. Далее группа планирует изучить, как регулируется сам DUSP4 в опухолях, найти другие молекулы, через которые он управляет функцией Т-клеток, и подобрать способы усиления активности DUSP4 в инженерных Т-клетках.
