CAR-дендритные клетки с доменами CLEC9A или DEC205 подавили рост опухолей у мышей

Дендритные клетки с химерным антигенным рецептором (CAR-DC) активировали Т-клетки и подавляли рост опухолей в мышиных моделях, сообщают авторы статьи в Nature Immunology, доступной через doi.org nature.comdoi.orgnature.comОткрыть источник ↗. Работа называется «Rewiring dendritic cell function with CLEC9A and DEC205 CARs»; её выполнила группа, в которую входят Niu, Wang и Pittet. Все результаты доклинические.

Дендритные клетки управляют противоопухолевым иммунитетом, но их терапевтическое применение при солидных опухолях ограничено дисфункцией клеток и недостаточной активацией. Исследователи создали CAR-DC, чтобы усилить активность дендритных клеток и перепрограммировать микроокружение опухоли.

Сигнальные домены CLEC9A и DEC205

Авторы определили внутриклеточные домены эндоцитарных рецепторов CLEC9A и LY75 (DEC205) как необходимые для функциональной активности CAR-DC. CAR, содержавшие любой из этих доменов, запускали фосфорилирование тирозинкиназы селезёнки (SYK) и последующую внутриклеточную передачу сигнала.

По данным авторов, этот сигнал усиливал захват антигенов и кросс-презентацию, что, в свою очередь, стимулировало размножение и функциональную активность Т-клеток nature.comdoi.orgnature.comОткрыть источник ↗. Кросс-презентация опухолевых антигенов побуждала CD8-положительные Т-клетки уничтожать опухолевые клетки.

Результаты на мышиных моделях

В обычных и гуманизированных мышиных моделях терапия CAR-DC подавляла рост опухолей и способствовала размножению опухолереактивных Т-клеток. Лечение изменяло межклеточные взаимодействия и перестраивало окружающее микроокружение опухоли. Авторы описывают благоприятный доклинический профиль безопасности на протестированных животных моделях.

Человеческие CAR-DC с DEC205 и CLEC9A, нацеленные на HER2, также обеспечивали эффективный противоопухолевый ответ в экспериментальных моделях.

Авторы заключают, что CAR-DC могут стать масштабируемой и пригодной для клинического применения платформой иммунотерапии солидных опухолей nature.comdoi.orgnature.comОткрыть источник ↗. Клиническая польза для пациентов не показана и должна изучаться в будущих клинических испытаниях. Исходные данные RNA-seq и одноклеточного RNA-seq депонированы в Genome Sequence Archive под номером CRA045641.