Схема FAST использует сдвиг рамки считывания в раковых клетках: регрессия опухолей у мышей
Авторы показали, что определённые пары кодонов вызывают сдвиг рамки −1 преимущественно в раковых клетках, и включили этим ген пироптоза в опухолях мышей.
Группа под руководством Q. Wang сообщила в Nature (2026, doi.org/10.1038/s41586-026-11200-4), что определённые пары кодонов вызывают эффективный сдвиг рамки считывания рибосомы −1 преимущественно в раковых клетках doi.org
doi.orgdoi.orgОткрыть источник ↗. Сдвиг рамки лучше всего известен как регулятор экспрессии вирусных генов, а его физиологическая роль у млекопитающих оставалась малоизученной. Авторы использовали этот эффект для создания синтетической генной схемы и проверили её на линиях раковых клеток и на мышиных моделях колоректального рака и рака поджелудочной железы.
Сдвиг рамки на парах кодонов в раковых клетках
По данным авторов, перекодирование возникает из-за остановок рибосомы, связанных с доступностью тРНК и аминокислот doi.org
doi.orgdoi.orgОткрыть источник ↗. Его усиливают нарушенный контроль качества рибосом и устойчивое фосфорилирование рибосомного белка S6
doi.org
doi.orgdoi.orgОткрыть источник ↗.
Авторы описывают сдвиг рамки, специфичный для пар кодонов, как внутреннее состояние нарушенной регуляции трансляции. По их сообщению, оно распространено в раковых клетках и меняет синтез белков doi.org
doi.orgdoi.orgОткрыть источник ↗. Работа связывает это состояние с прежними исследованиями аберрантной трансляции в опухолях.
Схема FAST и результаты на мышах
Чтобы использовать это состояние, исследователи создали синтетическую терапевтическую схему, активируемую сдвигом рамки, — FAST. Она условно экспрессирует гасдермин D, эффектор пироптоза, формы воспалительной гибели клеток doi.org
doi.orgdoi.orgОткрыть источник ↗.
Авторы сообщают, что FAST активируется в разных типах раковых клеток и вызывает выраженный избирательный пироптоз. Токсичности в нормальных тканях они не обнаружили doi.org
doi.orgdoi.orgОткрыть источник ↗.
В качестве доказательства принципа они ввели FAST системно с помощью вектора AAV9 мышам с моделями колоректального рака и рака поджелудочной железы. Лечение привело к выраженной регрессии опухолей и сильной активации иммунитета. Оно также показало синергизм с блокадой иммунных контрольных точек doi.org
doi.orgdoi.orgОткрыть источник ↗.
Результаты получены на клеточных культурах и мышах. Авторы заключают, что сдвиг рамки, зависящий от пар кодонов, — признак нарушенной трансляции в раковых клетках, а генные схемы, сопряжённые с трансляцией, могут стать стратегией избирательной терапии рака doi.org
doi.orgdoi.orgОткрыть источник ↗. Данных о пациентах в материале нет.
