Индекс ddE и структурные фильтры снижают долю ложных мутагенных прогнозов для 1177 ароматических аминов
Уточнённый QSAR-подход сочетает индекс ddE, молекулярную массу и орто-замещение. На 1177 аминах он дал прогностическую ценность положительного результата 65,6 %, снизив число ложноположительных прогнозов Эймса.
Исследователи, использовавшие данные 16 лабораторий, описали уточнённый способ прогнозирования мутагенности первичных ароматических аминов (ПАА). Подход сочетает квантово-химический индекс ddE с фильтрами по молекулярной массе и орто-замещению. Работа опубликована в журнале Genes and Environment. Набор данных охватил 1177 ПАА: 420 из публичных баз и 757 из внутренних баз biomedcentral.com
Genes and Environmentbiomedcentral.comОткрыть источник ↗.
Стандартные QSAR-системы, основанные на знаниях и на статистике, дают для ПАА низкую прогностическую ценность положительного результата (PPV). Ранее предполагалось, что ПАА метаболизируются в генотоксичные нитрениевые ионы. ddE — индекс относительной энергии, полученный из квантово-химических расчётов; он измеряет стабильность этих ионов и коррелирует с мутагенностью.
Набор данных и расчёт ddE
В набор вошли 465 веществ с положительным и 712 с отрицательным результатом теста Эймса. Для внутренних соединений авторы тщательно проверили подробные данные теста Эймса и приняли итоговые решения по единым критериям оценки. Значения ddE рассчитывали по удобному и единообразному протоколу.
Порог, фильтры и показатели прогноза
Лучший результат дало сочетание порога ddE -5 ккал/моль, молекулярной массы не более 500 и наличия орто-заместителей. Оно обеспечило чувствительность 72,0 %, специфичность 75,9 %, PPV 65,6 %, прогностическую ценность отрицательного результата 80,9 % и сбалансированную точность 74,0 % biomedcentral.com
Genes and Environmentbiomedcentral.comОткрыть источник ↗.
PPV подхода на основе ddE заметно снижало наличие двух орто-заместителей размером с этил или больше. Почти все такие соединения были отрицательными в тесте Эймса независимо от значений ddE. Авторы считают вероятной причиной стерические затруднения во взаимодействии ПАА с метаболическими ферментами.
Подавляющее большинство ПАА с молекулярной массой выше 500 тоже были отрицательными в тесте Эймса, хотя значения ddE предсказывали положительную мутагенность.
Авторы заключают, что сочетание молекулярной массы, характера орто-замещения и значений ddE сводит к минимуму ложноположительные прогнозы. По их мнению, это даёт более надёжную основу для оценки генотоксического потенциала ПАА biomedcentral.com
Genes and Environmentbiomedcentral.comОткрыть источник ↗.
