CRG построил функциональную карту бета-2-адренорецептора по 7500 вариантам, проверенным в клетках человека
Исследователи Центра геномной регуляции картировали функцию GPCR на 7500 вариантах белка. Метод выявил ранее скрытые участки, которые могут помочь создавать препараты с меньшим числом побочных эффектов.
Исследователи Центра геномной регуляции (CRG) разработали метод построения подробных функциональных карт рецепторов, сопряжённых с G-белком (GPCR), семейства белков на поверхности клетки, сообщает eurekalert.org. Работу возглавили Тейлор Мигелл и Бен Лернер, она опубликована в Nature Structural & Molecular Biology. Эксперименты проведены на клетках человека, это стадия исследования. eurekalert.org
eurekalert.orgeurekalert.orgОткрыть источник ↗
На это семейство нацелен один из трёх одобренных регуляторами препаратов в мире. Существует 800 типов GPCR; адреналин, гистамин и серотонин используют разные варианты для передачи сигнала в клетку. На них действуют бета-блокаторы, антигистаминные, опиоиды и ингаляторы от астмы.
Архитектура рецепторов сходна, поэтому препарат, созданный для одного, часто связывается и с другими, вызывая нежелательные побочные эффекты. По словам авторов, создание препарата, надёжно предпочитающего один рецептор другому, во многом было делом удачи.
Как построена карта
Команда построила карту бета-2-адренорецептора, который подаёт клеткам сигнал расслабить дыхательные пути и является мишенью ингаляторов при астме и ХОБЛ, таких как сальбутамол и сальметерол. Исследователи создали тысячи вариантов белка, заменяя один строительный блок другим. Всего синтезировано 7500 версий. eurekalert.org
eurekalert.orgeurekalert.orgОткрыть источник ↗
Каждый вариант помещали в клетку человека и испытывали при разных дозах препарата и других параметрах. Для одного рецептора получено более 150 000 измерений.
Скрытые участки и второй рецептор
Данные показали потенциальные мишени для лекарств, ранее остававшиеся незамеченными. Во многих областях есть настраиваемые позиции, изменение которых позволяет тонко регулировать поведение рецептора, что может дать более точный контроль клеточного ответа.
Чтобы проверить метод на другом рецепторе, команда применила его ко второму белку, участвующему в регуляции воды в почках, и получила сопоставимые результаты. Долгосрочная цель команды — построить такие карты для многих других членов семейства GPCR. eurekalert.org
eurekalert.orgeurekalert.orgОткрыть источник ↗
Авторы называют работу началом третьей эры разработки лекарств на GPCR. Первая эра состояла в скрининге тысяч соединений без понимания, почему они работают; сальметерол, созданный в 1980-е годы, действует на область, которую новая карта предсказывает как важную. Вторая, с 1990-х годов, опиралась на трёхмерную структуру рецептора и отмечена Нобелевской премией 2012 года, но не позволяла предсказать, что делает препарат после связывания.
Новый метод связывает структуру и функцию каждой части рецептора. По словам доктора Мигелла: «Теперь у нас что-то ближе к руководству по эксплуатации, чем к схеме».
