Белок BRG1 усиливает повреждение нервов роговицы у диабетических мышей через гликолиз и PI3K/AKT

Исследование на мышах, опубликованное в Eye and Vision, показало, что ремоделер хроматина Brahma-related gene 1 (BRG1) запускает диабетическую нейропатию роговицы, активируя сигнальный путь PI3K/AKT и перепрограммирование гликолиза biomedcentral.comEye and Visionbiomedcentral.comОткрыть источник ↗. Диабет 1 типа вызывали у самцов мышей C57BL/6 стрептозотоцином. Животных с средней глюкозой крови выше 350 миллиграммов на децилитр относили к диабетическим, и они также теряли вес по сравнению с контролем.

До этой работы вышестоящий эпигенетический механизм метаболического сдвига в нервах роговицы при диабете оставался невыясненным. BRG1 — каталитическая АТФазная субъединица комплекса ремоделирования хроматина SWI/SNF. В онкологических исследованиях его дефицит подавлял гликолиз и снижал потребление глюкозы. Роль BRG1 в диабетической нейропатии роговицы не изучали.

Схема эксперимента и измерения

Авторы подавляли гликолиз 2-дезокси-D-глюкозой (2-DG), чтобы проверить его роль в развитии заболевания. Уровень BRG1 повышали или снижали субконъюнктивальным введением плазмид. Ингибитор PI3K/AKT LY294002 использовали, чтобы установить порядок регуляции между двумя факторами.

Чувствительность роговицы измеряли у бодрствующих животных эстезиометром Кохе — Бонне. Заживление эпителия оценивали после стандартного центрального дефекта эпителия 2,5 миллиметра, окрашенного флуоресцеином натрия и снятого в кобальтово-синем свете. Целостность нервов оценивали по окрашиванию βIII-тубулина. Поток гликолиза исследовали вестерн-блоттингом и иммунофлуоресценцией biomedcentral.comEye and Visionbiomedcentral.comОткрыть источник ↗.

Результаты на диабетических мышах

По данным авторов, гипергликемия повышала уровни BRG1 и ферментов гликолиза в нервах роговицы диабетических животных. Это сопровождалось дегенерацией нервов роговицы, сниженной чувствительностью и более медленным закрытием эпителиальной раны.

Повышенная экспрессия BRG1 усиливала задержку восстановления эпителия и нейродегенерацию. Подавление экспрессии частично устраняло повреждение. Повышенная экспрессия BRG1 активировала транскрипцию PI3K/AKT. Ингибирование PI3K/AKT не меняло уровни BRG1, но устраняло патологические изменения, вызванные BRG1.

Авторы заключают, что BRG1 активирует сигнальный путь PI3K/AKT и усиливает поток гликолиза, а перепрограммирование гликолиза — ключевой фактор прогрессирования диабетической нейропатии роговицы. По их словам, воздействие на эту ось может дать новые терапевтические стратегии. Результаты получены на мышиной модели.