Учёные выявили путь деградации рецептора ЛПНП в клетках печени через белки Ral

Исследователи установили сигнальный путь с участием ГТФаз Ral, который управляет транспортом и деградацией рецептора липопротеинов низкой плотности (LDLR) в печени, сообщает nature.com nature.comnature.comnature.comОткрыть источник ↗. Хроническое поступление холестерина с пищей усиливает активность RAS, что активирует белки Ral и направляет рецептор в лизосомы вместо его возврата на мембрану nature.comnature.comnature.comОткрыть источник ↗. Этот каскад функционирует независимо от транскрипционной регуляции и белка PCSK9 nature.comnature.comnature.comОткрыть источник ↗.

Молекулярный механизм утилизации рецептора

Белки Ral взаимодействуют с эндоцитозным комплексом RalBP1–REPS1, стимулируя интернализацию рецептора и его транспортировку в лизосомы nature.comnature.comnature.comОткрыть источник ↗. Внутри органелл LDLR расщепляется лизосомальной протеазой — катепсином A (CTSA) nature.comnature.comnature.comОткрыть источник ↗. Одновременно активация Ral направляет сам CTSA в лизосомы для созревания и ограничивает его секрецию во внеклеточное пространство, ускоряя разрушение захваченных рецепторов nature.comnature.comnature.comОткрыть источник ↗.

В экспериментах на гепатоцитах конститутивная активация пути за счёт делеции RalGAPB или гиперэкспрессии активных мутантов Ral снижала уровень LDLR и ухудшала клиренс липопротеинов nature.comnature.comnature.comОткрыть источник ↗. Анализ генетических баз данных человека также подтвердил, что мутации в генах этой сигнальной цепочки ассоциированы с изменениями концентрации холестерина в крови nature.comnature.comnature.comОткрыть источник ↗.

Фармакологическое ингибирование

Для проверки обратимости процесса авторы применили химические блокаторы протеазы CTSA в доклинических тестах nature.comnature.comnature.comОткрыть источник ↗. Фармакологическое ингибирование активности катепсина A восстановило плотность LDLR на поверхности клеток печени и улучшило выведение холестерина nature.comnature.comnature.comОткрыть источник ↗. По сообщению исследователей, компоненты этого регуляторного пути могут стать новыми терапевтическими мишенями для лечения гиперхолестеринемии и сердечно-сосудистых заболеваний nature.comnature.comnature.comОткрыть источник ↗.