Adelaide University: энхансер HRR INT3 помогает рецептору андрогенов сдерживать рост клеток ER+ рака груди

Исследователи School of Medicine Adelaide University, South Australian immunoGENomics Cancer Institute (SAiGENCI) и SAHMRI совместно с коллегами из Университета Бордо нашли регуляторный участок ДНК, который поддерживает опухолевосупрессорную активность рецептора андрогенов (AR) при эстроген-рецептор-положительном (ER⁺) раке молочной железы. Работа выполнена на клеточных моделях и клинических образцах и опубликована в npj Breast Cancer doi.orgnpj Breast Cancerdoi.orgОткрыть источник ↗. По данным пресс-релиза университета, до 80% случаев рака груди относятся к ER⁺.

Экспрессия ZBTB16 и рецептор андрогенов

AR подавляет гены клеточного цикла и сдерживает пролиферацию при ER⁺ раке груди. Ранее та же команда предложила ZBTB16 как возможный ген под контролем AR. В клинических когортах мРНК ZBTB16 была ниже в опухолях молочной железы, чем в нормальной ткани, а более высокая экспрессия коррелировала с лучшей выживаемостью при ER⁺ форме doi.orgnpj Breast Cancerdoi.orgОткрыть источник ↗. Обработка андрогеном повышала уровень белка ZBTB16 в ER⁺ линиях клеток рака груди doi.orgnpj Breast Cancerdoi.orgОткрыть источник ↗.

Однако снижение или повышение экспрессии ZBTB16 не приводило к заметному изменению антипролиферативного эффекта AR в проверенных моделях doi.orgnpj Breast Cancerdoi.orgОткрыть источник ↗. «Неожиданным оказалось то, что сам ZBTB16 не отвечает за подавление роста», — заявила доктор Эми Дваер (Amy Dwyer) из Adelaide University.

Энхансер HRR INT3

AR связывался с консервативной гормон-респонсивной областью в интроне 3 локуса ZBTB16, получившей название HRR INT3, в моделях рака груди и клинических образцах. Связывание сопровождалось андроген-зависимым обогащением H3K27ac, что согласуется с AR-чувствительным энхансером doi.orgnpj Breast Cancerdoi.orgОткрыть источник ↗.

С помощью CRISPR/Cas9 исследователи удалили HRR INT3. Делеция предотвратила AR-зависимую индукцию ZBTB16, ослабила подавление роста, опосредованное AR, и снизила активацию канонических генов-мишеней AR doi.orgnpj Breast Cancerdoi.orgОткрыть источник ↗. Базовая пролиферация клеток рака груди и простаты выросла, при этом усилилась экспрессия мишеней E2F doi.orgnpj Breast Cancerdoi.orgОткрыть источник ↗. Авторы описывают HRR INT3 как консервативный между типами тканей энхансер, участвующий в AR-опосредованном подавлении опухолей при AR⁺ раках doi.orgnpj Breast Cancerdoi.orgОткрыть источник ↗.

«Это говорит о том, что энхансер делает гораздо больше, чем просто управляет ZBTB16», — заявил соавтор доктор Зеяд Нассар (Zeyad Nassar) из SAiGENCI и SAHMRI. Исследователи отмечают, что препараты, активирующие AR, уже изучаются при распространённом ER⁺ раке груди, и считают важным понимание молекулярного механизма этого эффекта.