NYU Langone: потеря ESCO2 повышает чувствительность клеток рака к ингибиторам PARP через G4-повреждения

Исследователи NYU Langone Health и его онкологического центра Perlmutter сообщают, что повреждения репликационной вилки в определённых районах генома определяют, насколько клетки рака чувствительны к ингибиторам PARP (PARPi). Работа опубликована онлайн 5 ноября в Nature Cell Biology и доступна на nature.com nature.comnature.comnature.comОткрыть источник ↗. Эксперименты выполнены на моделях раковых клеток. Соавтором-корреспондентом является Эли Ротенберг, профессор NYU Grossman School of Medicine.

PARPi применяют при опухолях с нарушенной гомологичной рекомбинацией, но гиперчувствительность наблюдали и в других генетических условиях. Какие повреждения ДНК лежат в основе цитотоксичности PARPi, оставалось плохо определённым nature.comnature.comnature.comОткрыть источник ↗.

Потеря ESCO2 и G4-повреждения

Скрининги CRISPR на моделях рака молочной железы и мелкоклеточного рака лёгкого выявили, что потеря ESCO2, сопряжённой с репликацией ацетилтрансферазы когезина, вызывает гиперчувствительность к PARPi независимо от дефицита гомологичной рекомбинации nature.comnature.comnature.comОткрыть источник ↗. Последующие эксперименты показали, что даже частичное снижение ESCO2 повышало чувствительность к PARPi в клетках рака толстой кишки, яичника и лёгкого.

Команда использовала количественную одномолекулярную визуализацию, разработанную в лаборатории Ротенберга. Она показала, что потеря ESCO2 способствует накоплению G-квадруплексных (G4) структур ДНК в части участков, связанных с репликацией nature.comnature.comnature.comОткрыть источник ↗. Эти участки были связаны с активацией PARP1 и привлечением фактора защиты вилки TIMELESS, который смягчает стресс, вызванный G4. Повреждения G4 локализовались в хрупких перицентромерных районах и привлекали G4-хеликазу DDX11.

Как ингибирование PARP снимает защиту

По данным авторов, ингибирование PARP нарушает этот защитный ответ на G4, препятствуя PARP1-зависимому привлечению TIMELESS и DDX11. Результат — накопление G4, повреждение ДНК и хромосомная нестабильность nature.comnature.comnature.comОткрыть источник ↗. Авторы определяют ось G4–PARP1–TIMELESS–DDX11 как механизм, поддерживающий стабильность репликационной вилки в трудно реплицируемых локусах, и называют ESCO2 возможной терапевтической мишенью для синтетической летальности при лечении PARPi.

Ротенберг отметил, что повреждение ДНК обычно оценивают по количеству, тогда как эта работа указывает на малое число участков, где проблемы репликации имеют непропорционально тяжёлые последствия. Авторы сообщают, что расположение повреждений может определять ответ на лечение и служить основой для новых биомаркеров чувствительности к препаратам. Результаты получены на лабораторных клеточных моделях и на пациентах не проверялись.