Инженерные CAR-T-клетки снизили фиброз и убрали до 87% стареющих клеток у мышей
Обзор в Research показал возможности CAR-T-терапии против сенесцентных клеток: снижение коллагена на 52% на доклинических моделях.
Исследователи обобщили данные по адаптации платформы CAR-T-клеток для направленного уничтожения сенесцентных клеток в научном обзоре журнала Research doi.org
Researchdoi.orgОткрыть источник ↗. В публикации рассмотрен переход онкоиммунологических клеточных технологий в область возрастозависимых патологий. Авторы систематизировали результаты доклинических испытаний, поверхностные маркеры клеток и методы генетического контроля безопасности.
Сенесцентные клетки необратимо останавливают деление, но сохраняют метаболическую активность и выделяют сенесцентно-ассоциированный секреторный фенотип (SASP), провоцирующий хроническое воспаление и фиброз тканей. Низкомолекулярные сенолитики первого поколения имеют ограниченную специфичность и кратковременное действие. В свою очередь, Т-лимфоциты с химерными антигенными рецепторами функционируют как клеточный агент с продолжительной персистенцией и антигенной селективностью.
Доклинические мишени и эффективность
В качестве молекулярных мишеней авторы выделили uPAR, лиганды NKG2D, FAP, PDGFR и CCR2. По данным одноклеточного анализа, коэкспрессия uPAR с маркером p16 превышает 60%. Однократное введение uPAR CAR-T-клеток на мышиных моделях фиброза печени привело к снижению объема сенесцентных клеток на 87% и сокращению отложений коллагена на 52%, а также улучшило метаболические параметры. Лиганды рецептора NKG2D (включая MICA) экспрессируются на стареющих клетках примерно вдвое активнее, чем на нормальных. Воздействие на FAP и PDGFRβ также показало снижение уровня коллагена, восстановление фракции выброса сердца и почечных показателей у лабораторных животных.
Контроль специфичности и архитектура рецепторов
Физиологическая роль сенесцентных клеток в регенерации тканей требует точной дифференциации мишеней для предотвращения системной токсичности и синдрома выброса цитокинов. Для повышения специфичности применяются логические схемы synNotch AND и суицидальные генетические переключатели iCasp9 и HSVTK doi.org
Researchdoi.orgОткрыть источник ↗. Для работы с клетками пожилых доноров предложены протоколы культивирования с интерлейкинами IL-15 и IL-7, отбор наивных клеток CD45RA+CCR7+CD62L+ и элекропорация мРНК TERT, удлинившая теломеры примерно на 0,9 т.п.н. за 43 удвоения популяции. Авторы подчеркивают, что все изученные подходы антисенесцентной клеточной терапии находятся на доклинической стадии.
