Тест SuRE на 7,1 млн SNP в нейральных стволовых клетках человека выявил 7002 регуляторных варианта

Исследователи из Erasmus MC, Нидерландского онкологического института, Oncode Institute и Radboud University Medical Center провели масштабный скрининг однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) на регуляторную активность в нейральных стволовых клетках человека. Работа опубликована в Nature Communications. Авторы применили массовый параллельный репортерный анализ SuRE и оценили потенциал транскрипционной регуляции у 7,1 млн SNP doi.orgNature Communicationsdoi.orgОткрыть источник ↗.

Почему причинные SNP трудно выделить

Полногеномные исследования ассоциаций (GWAS) выявили тысячи SNP, связанных с разными фенотипами человека. Большинство из них расположено в некодирующих областях генома. Предполагается, что небольшая часть причинных SNP вносит вклад в риск через регуляцию транскрипции doi.orgNature Communicationsdoi.orgОткрыть источник ↗.

Определить такие причинные варианты по-прежнему сложно из-за неравновесия по сцеплению. Блоки SNP наследуются вместе, поэтому один сигнал ассоциации не показывает, какой вариант в блоке отвечает за эффект doi.orgNature Communicationsdoi.orgОткрыть источник ↗. Авторы выбрали прямую функциональную проверку каждого SNP.

Что показал скрининг SuRE

Из 7,1 млн SNP у 484 057 экспрессия в анализе была достаточно высокой. В этой группе авторы выявили 7002 SNP с регуляторным потенциалом и назвали их emVars doi.orgNature Communicationsdoi.orgОткрыть источник ↗. Варианты emVars обогащены в энхансерах и часто совпадают с сайтами связывания транскрипционных факторов, среди которых ZBTB33, YY1 и факторы семейства ETS doi.orgNature Communicationsdoi.orgОткрыть источник ↗.

Команда сопоставила данные SuRE с данными eQTL, чтобы выделить вероятные варианты, регулирующие гены doi.orgNature Communicationsdoi.orgОткрыть источник ↗. Данные SuRE также объединили с результатами GWAS для семи нейропсихиатрических фенотипов. Так нашли 187 emVars в локусах риска, содержащих 183 186 SNP, оценённых методом SuRE doi.orgNature Communicationsdoi.orgОткрыть источник ↗.

Числа отражают последовательные шаги отбора: оценено 7,1 млн SNP, у 484 057 экспрессия достаточно высока, 7002 отнесены к emVars, 187 emVars лежат в нейропсихиатрических локусах риска doi.orgNature Communicationsdoi.orgОткрыть источник ↗.

Авторы заключают, что набор данных SuRE служит источником для приоритизации генетических вариантов, которые могут быть значимы для сложных фенотипов человека doi.orgNature Communicationsdoi.orgОткрыть источник ↗. Статья в открытом доступе, корреспондирующие авторы — Hieab Adams, Bas van Steensel и Raymond Poot.