Ингибитор KRAS G12C RO3903 подавляет рост опухолей в доклинических моделях, включая внутричерепную
Доклиническое исследование: ковалентный трикомплексный ингибитор RO3903 сохранял активность при сильной RTK-стимуляции, ограничивающей препараты первого поколения.
В статье в Proceedings of the National Academy of Sciences исследователи сравнили клинические и экспериментальные ингибиторы KRAS G12C (Sotorasib, Adagrasib, Divarasib и Elironrasib) с собственным структурно оптимизированным трикомплексным ингибитором RO7783903 (RO3903) doi.org
Proceedings of the National Academy of Sciencesdoi.orgОткрыть источник ↗. Работа доклиническая.
По данным авторов, клиническая устойчивость эффекта ингибиторов первого поколения ограничена резистентностью, прежде всего быстрой реактивацией KRAS через рецепторные тирозинкиназы (RTK) в нечувствительное к препарату GTP-связанное (ON) состояние doi.org
Proceedings of the National Academy of Sciencesdoi.orgОткрыть источник ↗. Авторы сообщают, что ковалентные трикомплексные ингибиторы RO3903 и Elironrasib опережают динамический цикл нуклеотидов, сохраняют эффективность при мощной RTK-стимуляции и преодолевают вторичные мутации KRAS, вызывающие клиническую резистентность к ингибиторам GDP-связанного (OFF) состояния
doi.org
Proceedings of the National Academy of Sciencesdoi.orgОткрыть источник ↗.
RO3903 подавлял рост опухолей дозозависимо в нескольких доклинических моделях, включая ортотопическую внутричерепную модель doi.org
Proceedings of the National Academy of Sciencesdoi.orgОткрыть источник ↗. Он показал синергию в комбинации с ингибиторами OFF-состояния KRAS G12C, YAP-TEAD, EGFR/MET или FAK, а также с антителом к PD1 и биспецифическим антителом к PD1/VEGF
doi.org
Proceedings of the National Academy of Sciencesdoi.orgОткрыть источник ↗.
Авторы описывают RO3903 как инструментальный реагент и перспективного партнёра для комбинированных подходов, нацеленных на устойчивую регрессию опухолей.
