# Соединение QC6352 в моделях глиобластомы действует через фермент DHODH, а не через KDM4

- Опубликовано: 2026-11-14 03:46 UTC
- Раздел: Жизнь и здоровье › Медицина
- Теги: QC6352, ингибитор KDM4, DHODH, стволовые клетки глиобластомы, биосинтез пиримидинов, ортогональные химические зонды, гистоновая деметилаза, механизм действия препарата, Nature Chemical Biology
- Адрес: https://realtech.media/ru/news/rt-d33eddb013c9a103baec5d66_soedinenie_qc6352_v/

**В моделях стволовых клеток глиобластомы эффект QC6352 и его клинического аналога не зависит от подавления KDM4. Ключевая мишень — фермент DHODH.**

![QC6352, a KDM4 inhibitor, acts through DHODH rather than KDM4 in glioblastoma cell models](https://realtech.media/media/2026/11/9fee392502c6aa86.jpg)
*Syed Sajidul Islam, Wikimedia Commons, CC BY-SA 4.0*

В статье на nature.com сообщается, что антипролиферативный эффект ингибитора KDM4 QC6352 в моделях глиобластомы обусловлен подавлением дигидрооротатдегидрогеназы (DHODH), а не KDM4 [1]. По данным авторов, то же верно и для клинического аналога QC6352, который разрабатывается как ингибитор KDM4 [1]. В работе использовали методы химической биологии и модели стволовых клеток глиобластомы, полученные от пациентов.

DHODH — ключевой фермент de novo биосинтеза пиримидинов [1]. Авторы делают вывод, что QC6352 и его клинический аналог являются двойными ингибиторами KDM4 и DHODH, а подавление DHODH — основной причиной их действия против глиобластомы [1].

## Почему мишенью считали KDM4

Семейство KDM4 включает шесть членов, KDM4A–KDM4F. KDM4A–KDM4C деметилируют H3K9me3, H3K9me2, H3K36me3 и H3K36me2, а также действуют на гистон H1.4 по лизину 26, тогда как KDM4D деметилирует только H3K9me3 [1]. Ферменты KDM4 часто присутствуют в опухолях в повышенном количестве, а генетическое подавление отдельных членов семейства в ряде опухолей давало противоопухолевый эффект [1].

QC6352, созданный в Celgene Quanticel, подавляет все члены KDM4 в наномолярных концентрациях. Среди ингибиторов, перечисленных на Chemical Probes Portal, он считается лучшим в своём классе [1]. Структурный аналог QC6352 дошёл до клинических исследований при распространённых и (или) метастатических опухолях [1].

Глиобластома остаётся смертельной опухолью мозга: медианная выживаемость пациентов составляет 14,6 месяца, несмотря на операцию, лучевую терапию и химиотерапию [1]. Стволовые клетки глиобластомы запускают рост опухоли, её прогрессию и устойчивость к лечению [1].

## Что показали эксперименты

В прежнем скрининге эпигенетических зондов QC6352 в концентрации 200 нМ снижал жизнеспособность стволовых клеток глиобластомы более чем на 50% [1]. Авторы проверили его на пяти линиях, полученных от пациентов (RKI1, MMK1, JK2, FPW1 и HW1), и на линии GBM6. Все шесть линий оказались чувствительными, значения GR50 составили от 3 до 133 нМ [1]. В пятидневных тестах QC6352 был цитотоксичен для клеток FPW1 и цитостатичен для остальных. В клетках A172-FUCCI почти 80% клеток после обработки остановились в фазе G0/G1 [1].

Добавление уридина и экспрессия мутантной DHODH, устойчивой к ингибитору, полностью снимали подавление роста [1]. Ортогональный ингибитор KDM4 ML324, не подавляющий DHODH, не воспроизвёл эффект QC6352 [1]. Авторы отмечают, что для точного определения механизма действия соединений в клетках нужны ортогональные химические зонды [1].

## Источники

1. [nature.com](https://www.nature.com/articles/s41589-026-02306-x)
2. [socportal.info](https://socportal.info/ru/news/eksperimentalnyi-preparat-ot-raka-deistvuet-inache-chem-predpolagali-uchenye)

---

Источник: RealTech, realtech.media — https://realtech.media/ru/news/rt-d33eddb013c9a103baec5d66_soedinenie_qc6352_v/