# Блокада пируваткарбоксилазы усилила действие метформина на клетках и ксенографтах у мышей

- Опубликовано: 2026-11-13 16:12 UTC
- Раздел: Жизнь и здоровье › Медицина
- Теги: буферизация NADH, ингибитор пируваткарбоксилазы, ZY444, малатный фермент 1, метформин и рак, восстановительный стресс, G6PD как каркас, ингибитор глутаминазы CB839, ксенографты опухолей
- Адрес: https://realtech.media/ru/news/rt-392a761682224a6f007e0770_blokada_piruvatkarboksilazy_usilila/

**Китайские исследователи описали цепь, превращающую избыток NADH в NADPH при нарушении дыхательной цепи; её блокада соединением ZY444 повысила чувствительность клеток к метформину.**

![Blocking pyruvate carboxylase sensitises cancer cells to metformin in cell lines and mouse xenografts](https://realtech.media/media/2026/11/979817c9b010bc6c.jpg)
*Diane A. Reid (Photographer), Wikimedia Commons, Public domain*

Группа из Пекинского института гепатологии, больницы Beijing Youan Hospital и Столичного медицинского университета описала в The Innovation (7(9), 101365, опубликовано 8 сентября 2026 года) метаболическую цепь, помогающую клеткам выжить при остановке митохондриальной дыхательной цепи. Цепь построена на пируваткарбоксилазе (PC), малатдегидрогеназах MDH1/2 и малатном ферменте 1 (ME1) и превращает избыток NADH в цитозольный NADPH [1]. Механизм изучали на четырёх клеточных линиях при фармакологической блокаде, а эффект комбинации проверили на ксенографтах у мышей.

## Как работает слив NADH

При нарушении дыхательной цепи растёт отношение NADH/NAD+. Возникающий восстановительный стресс нарушает биосинтез и жизнеспособность клеток [1]. В описанной цепи PC образует оксалоацетат в митохондриях, а MDH2 восстанавливает его до малата, расходуя митохондриальный NADH. Малат выходит из митохондрий и окисляется ME1 до пирувата и NADPH. Другой путь: оксалоацетат превращается в аспартат, выходит в цитозоль и там восстанавливается GOT1 и MDH1, которые расходуют цитозольный NADH [1].

Авторы проверили, не в NADPH ли смысл цепи. Они экспрессировали TPNOX, искусственную оксидазу, превращающую NADPH в NADP+. При блокаде дыхания она восстановила пролиферацию, а эффект исчезал при подавлении ME1, MDH1, MDH2 или PC. Авторы заключают, что главная функция цепи — гомеостаз NADH, а не выработка NADPH [1].

Участвует и глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа (G6PD). Её потеря делала клетки сверхчувствительными к ингибиторам дыхания, но каталитически неактивный мутант R198P восстанавливал рост так же, как белок дикого типа. G6PD напрямую связывается с ME1, а очищенная G6PD повышала активность очищенной ME1 in vitro, то есть работает как каркас [1].

## Блокада PC в клетках и ксенографтах

Ингибитор PC ZY444 повысил чувствительность клеток HeLa, SK-Hep1 и 143B к метформину. Добавление CB839, блокирующего метаболизм на основе глутамина, подавляло рост сильнее, чем любая пара агентов [1]. У голых мышей с ксенографтами HeLa или SK-Hep1 отдельные агенты действовали слабо, а тройная комбинация почти полностью остановила прогрессию опухоли.

PC должна находиться внутри митохондрий: удаление её сигнала адресации снимало эффект, пока сигнал не восстанавливали. Это расходится с работой, помещающей PC в цитозоль.

Результаты получены на клеточных культурах и ксенографтах при фармакологической блокаде, а не на спонтанных опухолях. ZY444 — инструментальное соединение, а не лекарство.

## Источники

1. [The Innovation](https://doi.org/10.1016/j.xinn.2026.101365)
2. [EurekAlert](https://www.eurekalert.org/news-releases/1151582)

---

Источник: RealTech, realtech.media — https://realtech.media/ru/news/rt-392a761682224a6f007e0770_blokada_piruvatkarboksilazy_usilila/